Profils de dose précis pour la protonthérapie de haute précision utilisant des faisceaux de protons fortement focalisés - Le lac des cygnes de Shijiazhuang Co., Ltd

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 18919 (2022) Citer cet article

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L'objectif principal de la radiothérapie est d'exploiter le potentiel curatif des rayonnements ionisants tout en infligeant un minimum de dommages radio-induits aux tissus sains et aux organes sensibles. La thérapie par faisceau de protons a été développée pour irradier la tumeur avec une précision et une conformité de dose supérieures à celles de l'irradiation conventionnelle par rayons X. La conformité de la dose de cette modalité de traitement peut être encore améliorée si des faisceaux de protons plus étroits sont utilisés. Pourtant, cela est limité par la diffusion coulombienne multiple des protons à travers les tissus. L'objectif principal de ce travail était de développer des techniques pour produire des faisceaux de protons étroits et d'étudier les profils de dose résultants. Nous avons introduit et évalué trois techniques différentes de mise en forme de faisceaux de protons : (1) collimateurs métalliques (100/150 MeV), (2) focalisation de faisceaux de protons conventionnels (100/150 MeV) et (3) focalisation de haute énergie (350 MeV, shoot-through). La focalisation était régie par la valeur initiale du paramètre de Twiss \(\alpha\) (\(\alpha _0\)), et peut être mise en œuvre avec une optique d'accélérateur de particules magnétiques. Les distributions de dose dans l'eau ont été calculées par des simulations de Monte Carlo à l'aide de Geant4 et évaluées par le rapport de dose cible sur surface (TSDR) en plus de la taille du faisceau transversal (\(\sigma _T\)) au niveau de la cible. La cible a été définie comme l'emplacement du pic de Bragg ou du point focal. Les différentes techniques ont montré des profils de dose très différents, où la focalisation a donné une dose cible relative nettement plus élevée et une utilisation efficace des protons primaires. Les collimateurs métalliques avec des rayons \(<\,2~\mathrm{mm}\) ont donné de faibles TSDR (\(<~0,7\)) et de grands \(\sigma _T\)(\(>~3,6~\hbox {mm}\)). En revanche, un faisceau focalisé d'énergie conventionnelle (\(150~\hbox {MeV}\)) a produit un TSDR très élevé (\(>~80\)) avec un \(\sigma _T\) similaire à un faisceau collimaté. Des faisceaux focalisés à haute énergie ont pu produire des TSDR \(>~100\) et \(\sigma _T\) d'environ 1,5 mm. De cette étude, il apparaît très intéressant de mettre en œuvre des faisceaux de protons à focalisation magnétique en radiothérapie de petites lésions ou tumeurs à proximité immédiate d'organes sains à risque. Cela peut également conduire à un changement de paradigme dans la radiothérapie spatialement fractionnée. La focalisation magnétique faciliterait l'irradiation FLASH en raison des faibles pertes de protons primaires.

La radiothérapie (RT) est l'une des modalités les plus couramment utilisées pour le traitement curatif et palliatif du cancer1. Pour la radiothérapie externe (EBRT), les rayons X à haute énergie sont les plus couramment utilisés. Alternativement, des particules chargées telles que des électrons, des protons et des ions lourds peuvent être utilisées en raison de leurs profils de dose distincts. Les protons ou les ions lourds déposeront une dose importante dans les derniers millimètres de leur portée. Cette région de dose maximale est connue sous le nom de pic de Bragg2. Cette caractéristique des particules lourdes chargées améliore la conformité de dose de l'EBRT par rapport aux rayons X, assurant une meilleure épargne des tissus normaux3. Les protons sont donc particulièrement bénéfiques pour le traitement des cancers pédiatriques, des tumeurs hypoxiques volumineuses et des lésions proches des organes à risque (OAR)4,5. L'utilisation de protons pour le traitement du cancer n'est pas un nouveau concept. En 1946, Robert R. Wilson a suggéré pour la première fois d'utiliser des faisceaux de protons à haute énergie pour le traitement6, et le premier patient a été traité en 1954 au Berkeley Radiation Laboratory7. Cependant, la protonthérapie a suscité un intérêt considérable au cours des deux dernières décennies.

L'exposition des tissus sains pendant l'EBRT est inévitable. Une gamme d'approches de radiothérapie telles que les minifaisceaux8, les microfaisceaux9, GRID10 et FLASH11 ont été introduites et étudiées ces dernières années, utilisant des faisceaux de protons pour augmenter l'efficacité de ces traitements expérimentaux. Les techniques actuelles de balayage par points de protons utilisent la focalisation magnétique pour façonner le faisceau en un faisceau crayon d'un rayon transversal typiquement de 5 mm et un balayage magnétique pour couvrir la cible. Des techniques de mise en forme de faisceau plus avancées utilisant un système de distribution de faisceau amélioré sont justifiées pour produire un petit point de dose de rayonnement sur une cible profonde afin de réduire les effets secondaires indésirables de l'EBRT. Cependant, irradier une petite tumeur profonde sans déposer une dose significative sur les tissus sains environnants reste un défi en raison de la diffusion multiple de Coulomb (MCS), qui provoque un élargissement du faisceau et une perte de protons primaires. Les faisceaux étroits sont également un élément essentiel de la radiothérapie spatialement fractionnée (SFRT ; également connue sous le nom de GRID), qui vise à exploiter les effets dose-volume afin de réduire les complications tissulaires normales12.

Une méthode largement utilisée pour produire des faisceaux de protons étroits consiste à utiliser un collimateur métallique. Cependant, pour les faisceaux collimatés étroits, il y a une forte réduction de la densité du faisceau autour de l'axe central en raison du MCS augmentant rapidement la largeur transversale du faisceau. Cela réduira la dose de l'axe central près du pic de Bragg. Cela conduira à son tour à un rapport de dose cible sur surface (TSDR) défavorablement faible, indiquant que la dose cible (pic de Bragg) est faible par rapport à la dose à la surface, perdant l'un des principaux avantages de la protonthérapie. Alternativement, des techniques de mise en forme de faisceau magnétique peuvent être utilisées, ce qui réduit le nombre de secondaires et augmente l'efficacité de la délivrance de protons13. Les faisceaux de protons focalisés magnétiquement dans la gamme d'énergie conventionnelle (\(<~250~\mathrm{MeV}\ ); produisant un pic de Bragg au niveau de la cible) ou avec des énergies plus élevées (\(>~350~\mathrm{MeV}\), en mode shoot-through14 ou transmission15) ont le potentiel de réduire la dose d'entrée, tout en obtenant simultanément une taille de spot plus petite sur une cible profonde que ce qui est actuellement disponible avec le balayage spot conventionnel. Les caractéristiques des faisceaux magnétiquement focalisés d'électrons à très haute énergie (VHEE) ont récemment été évaluées pour des applications thérapeutiques16,17,18, et les protons focalisés à haute énergie ont des propriétés similaires mais diffusent moins en raison de la masse plus élevée des protons.

Dans le travail présenté ici, nous avons comparé trois techniques différentes de mise en forme de faisceaux à l'aide de simulations de Monte Carlo (MC) : le faisceau de protons collimatés à énergie conventionnelle (CECP), le faisceau de protons focalisés à énergie conventionnelle (CEFP) et le faisceau de protons focalisés à haute énergie (HEFP). L'objectif global est de démontrer comment une focalisation précise peut donner des distributions de dose très favorables avec le potentiel d'améliorer la probabilité d'une guérison sans complication.

Les principes des techniques de mise en forme du faisceau sont illustrés à la Fig. 1. Un collimateur métallique (rangée supérieure) peut être utilisé pour créer un faisceau étroit en éliminant une fraction des protons délivrés par l'accélérateur. Alternativement, un groupe d'aimants quadripolaires peut être utilisé dans la ligne de faisceau pour générer des faisceaux focalisés (deux rangées inférieures) avec une force de focalisation variable, faisant converger le faisceau afin qu'il dépose une dose importante à un point souhaité tandis que la dose non spécifique est réduite. Ceci peut être réalisé en ajustant le gradient de champ magnétique des quadripôles et leurs positions relatives afin d'obtenir l'effet souhaité sur les paramètres du faisceau et les profils de dose résultants. Par conséquent, la fluence de protons au niveau de la cible peut être augmentée, améliorant le TSDR. Pour les faisceaux CEFP, la cible prévue est située à la position du pic de Bragg, qui dépend de l'énergie initiale du faisceau. Pour les faisceaux HEFP, la position du pic de dose ne dépend pas de l'énergie du faisceau, uniquement des paramètres de focalisation magnétique, puisque le pic de Bragg est situé au-delà de la géométrie patient/fantôme.

Principes des techniques de mise en forme du faisceau discutés : (a) CECP, (b) CEFP et (c) HEFP, représentés schématiquement (colonne de gauche) et les profils de dose 2D normalisés résultants (colonne de droite). La signification de la taille du faisceau d'entrée \(\sigma _0\), de la distance cible \(d_T\), de la taille du spot cible \(\sigma _T\) et du rayon du collimateur R est également indiquée.

Nous avons étudié les propriétés des faisceaux CECP et CEFP en utilisant des énergies initiales de 100 MeV et 150 MeV ; Les faisceaux HEFP ont été simulés avec une énergie de faisceau initiale de 350 MeV. Dans tous les cas, le faisceau initial est gaussien et rond (\(\sigma _x = \sigma _y = \sigma _0\)). Pour les faisceaux CECP, la taille initiale à l'entrée du collimateur était \(\sigma _0 = 6.0~\mathrm {mm}\), pour CEFP et HEFP la taille initiale à l'entrée du fantôme d'eau était \(\sigma _0 = 15~\mathrm {mm}\). Les faisceaux CECP ont été simulés en mettant en œuvre des collimateurs en plomb de divers rayons intérieurs R compris entre 0,5 et 6,0 mm. Les faisceaux focalisés (CEFP et HEFP) ont été simulés pour différentes forces de focalisation afin d'étudier l'impact de la convergence des faisceaux sur le profil de dose. Le système de focalisation magnétique n'a pas été explicitement inclus dans les simulations, car il dépendrait du faisceau produit par l'accélérateur et sort donc du cadre de l'étude. Les détails des simulations MC et de la génération initiale du faisceau sont discutés dans "Méthodes".

Les coordonnées de l'espace de phase u, \(u'\) des particules sont supposées être distribuées avec une distribution gaussienne bivariée dans le plan horizontal et vertical ; pour simplifier nous supposerons que la répartition dans les deux plans est identique, ce qui donne un faisceau rond. Cette distribution peut être décrite à l'aide des paramètres de Twiss19 \(\alpha\), \(\beta\), \(\gamma\) et \(\epsilon\). Pour le faisceau focalisé, le paramètre de choix pour quantifier le degré de focalisation du faisceau est la valeur initiale de \(\alpha _0=-\sigma _{u,u'}^2/\varepsilon\). Ici \(\sigma _{u,u'}\) est la covariance entre la position des particules et la pente par rapport à l'axe z dans le plan horizontal (x) ou vertical (y). La variable \(\varepsilon\) est la moyenne géométrique de l'émittance carrée du faisceau, qui décrit l'aire de la distribution dans l'espace des phases. Ceci est illustré sur la Fig. 2, montrant l'empreinte initiale de l'espace de phase pour plusieurs valeurs de \(\alpha_0\) et des distances de point cible \(d_t\). Le paramètre de Twiss \(\alpha\) est utilisé pour quantifier la force de la focalisation, car dans le vide la taille du faisceau transversal \(\sigma _T\) au point cible ne dépend que de la taille du faisceau d'entrée \(\sigma _0\) et du \(\alpha _0\) initial, et est indépendant de \(d_T\). Les autres paramètres de Twiss sont déterminés par \(\sigma _0\), \(\alpha _0\) et \(d_T\) ; les détails de ceci sont discutés dans "Méthodes".

Le diagramme d'espace de phase représente la distribution des particules du faisceau. (a) Les paramètres de Twiss \(\alpha\), \(\beta\), \(\gamma\) et \(\epsilon\) décrivent la distribution gaussienne des coordonnées de l'espace de phase u et \(u'\) des particules à une position donnée le long de la ligne de faisceau. L'ellipse indique la limite \(1~\sigma\) de la distribution. (b) Ellipse de l'espace des phases pour \(\alpha _0\) = 0,1, 1,0, 5,0 et 10,0, à une distance cible \(d_T = 150~\mathrm {mm}\) et \(\sigma _0=10~\mathrm {mm}\). (c) Ellipses d'espace de phase pour les faisceaux focalisés avec \(\alpha _0 = 5,0\) et \(\sigma _0=10~\mathrm {mm}\) pour une distance cible de 50 mm, 100 mm, 150 mm et 200 mm.

Le grossissement transversal du faisceau est donné par

où \(\sigma _0 > 0\). Pour tout \(\alpha _0 > 0\), le faisceau au niveau de la cible est toujours plus petit que le faisceau initial, de sorte que \(\sigma _T / \sigma _0 \le 1\), c'est-à-dire que le faisceau est dé-magnifié.

La figure 3 (colonne de gauche) montre le profil de dose 2D des faisceaux CECP simulés avec une énergie initiale de 150 MeV, correspondant à une profondeur cible de 155,2 mm dans l'eau, en utilisant des collimateurs avec \(R=1,0~\mathrm {mm}\), \(3,0~\mathrm {mm}\) et \(5,0~\mathrm {mm}\). Les détails de la façon dont les tracés de profil de dose (2D et longitudinaux) sont générés et normalisés sont discutés dans la section "Méthodes". Une différence frappante entre la distribution de dose des faisceaux étroits (\(R<3~\mathrm {mm}\)) et larges est évidente. Pour les faisceaux étroits, la dose à l'entrée et dans la région peu profonde est beaucoup plus élevée qu'à la cible (pic de Bragg), ce qui peut être vu dans le profil de dose du faisceau simulé avec un collimateur de 1,0 mm. Cette caractéristique est la plus importante pour le faisceau à haute énergie, qui pénètre plus profondément et est donc plus diffusé.

Profil de dose 2D simulé pour les faisceaux CECP (colonne de gauche), CEFP (milieu) et HEFP (droite). L'énergie des faisceaux CECP et CEFP est de 150 MeV, HEFP de 350 MeV. Les rangées ont des paramètres de faisceau différents, soit le rayon du collimateur R ou le paramètre Twiss \(\alpha_0\). Veuillez noter que la profondeur maximale de la colonne HEFP est supérieure à celle des colonnes CECP et CEFP.

Les profils de dose longitudinaux pour les cylindres de notation larges sont représentés sur la figure 4a. Les courbes pour divers rayons de collimateur sont presque identiques, à l'exception d'un petit écart de dose près de l'entrée du fantôme d'eau, car les faisceaux s'arrêtent de la même manière. Comme plus de matériau de collimateur est irradié pour une ouverture étroite par rapport à une ouverture large, la fraction de protons secondaires et diffusés est plus grande pour les faisceaux collimatés étroits. Ces protons secondaires de plus faible énergie s'arrêteront probablement à une faible profondeur après l'entrée et provoqueront une dose élevée ici. De plus, l'énergie initiale du faisceau a un impact sur la dose fractionnée des protons secondaires. A une énergie plus élevée, la contribution de dose des protons primaires à l'entrée est relativement plus faible en raison de leur plus faible pouvoir d'arrêt.

La figure 4b montre des profils de dose longitudinaux utilisant un volume de notation cylindrique étroit, montrant comment les faisceaux étroitement collimatés se comportent très différemment par rapport aux faisceaux larges. Comme on le voit ici, la dose d'entrée normalisée des faisceaux étroits est supérieure à sa dose pic/cible de Bragg, ce qui ressort également de leurs profils de dose 2D.

Profils de dose normalisés longitudinaux pour les faisceaux CECP. Des volumes de notation cylindriques (a) larges et (b) étroits sont utilisés, indiquant la dose globale et la dose de l'axe central en fonction de la profondeur.

Le rapport de dose cible sur surface (TSDR) au niveau de l'axe central des faisceaux CECP de 100 MeV et 150 MeV est illustré à la Fig. 5a en fonction du rayon du collimateur. Le TSDR diminue avec la diminution du rayon du collimateur, conformément à ce qui est visible sur la figure 4b. En revanche, des faisceaux plus larges déposent une dose plus élevée au pic de Bragg qu'à l'entrée, ce qui explique leur plus grand TSDR.

La figure 5b montre la taille du faisceau transversal (\(\sigma _T\)) des faisceaux CECP de 100 MeV et 150 MeV au pic/cible de Bragg pour différents rayons de collimateur. Cela montre que la taille du point au niveau de la cible dépend de la profondeur de la cible. De plus, la petite taille initiale du faisceau transversal à partir d'une ouverture étroite du collimateur n'est pas conservée au niveau du pic de Bragg.

Comparaison des faisceaux CECP de 100 MeV et 150 MeV : (a) TSDR et (b) \(\sigma _t\) à la position du pic de Bragg en fonction du rayon du collimateur R.

Le profil de dose 2D des faisceaux CEFP illustré à la Fig. 3 (colonne du milieu) est obtenu en simulant un faisceau de protons de 150 MeV dans l'eau avec divers \(\alpha _0\). Ici, les paramètres de Twiss ont été définis de manière à ce que le faisceau soit focalisé à la position pic/cible de Bragg des faisceaux de protons de 100 MeV et 150 MeV, qui, d'après la simulation, sont à 76 mm et 155 mm dans l'eau pour les faisceaux CECP. Dans la région peu profonde où l'énergie du faisceau est plus élevée, l'effet de focalisation domine l'effet de diffusion du MCS, et le faisceau converge progressivement vers l'axe central à mesure qu'il se propage dans l'eau. Vers la fin de la gamme des protons, les protons sont plus sensibles au MCS en raison de l'énergie réduite du faisceau, provoquant une croissance significative de la taille du faisceau transversal par rapport à ce qui serait attendu sans diffusion.

Des faisceaux HEFP pour une gamme de \(\alpha _0\) ont été simulés pour des protons de 350 MeV. La profondeur du pic de Bragg du faisceau de protons de 350 MeV est d'environ 665 mm, ce qui devrait être suffisant pour assurer une pénétration complète à travers la plupart des patients. Les autres paramètres de Twiss ont été réglés pour focaliser le faisceau à la même profondeur que le pic de Bragg d'un faisceau de protons de 100 MeV (76 mm) et d'un faisceau de protons de 150 MeV (155 mm), pour une comparaison directe. Le profil de dose 2D résultant pour une sélection de ces simulations est illustré à la Fig. 3 (colonne de droite). Ici, le faisceau converge progressivement vers la cible, suivi d'une expansion symétrique après la cible. Étant donné que le faisceau à haute énergie est moins affecté par le MCS, un très petit point peut être produit à une position souhaitée. La réduction de l'énergie du faisceau dans le fantôme d'eau n'est pas suffisante pour créer une augmentation significative de la puissance d'arrêt. Le pic de dose est donc uniquement dû à la concentration de la fluence protonique près de l'axe central au point focal. De plus, contrairement aux faisceaux CEFP, la dose derrière la position cible n'est pas nulle. Étant donné que la quantité totale d'énergie déposée par proton est inférieure à l'énergie initiale par proton, l'efficacité de l'administration de la dose est réduite.

Les profils longitudinaux de profondeur-dose calculés avec un volume de notation cylindrique étroit autour de l'axe central des faisceaux CEFP et HEFP, illustrés à la Fig. 6, présentent des caractéristiques contrastées par rapport aux faisceaux CECP (Fig. 4). La plus grande taille du faisceau transversal à l'entrée réduit la fluence initiale des faisceaux CEFP et HEFP, ce qui se traduit ici par une dose relative très faible. Lorsque les faisceaux se propagent dans le fantôme d'eau, la taille du faisceau diminue, augmentant la fluence près de l'axe central. De plus, pour les faisceaux CEFP (Fig. 6a), l'énergie diminue avec la profondeur, augmentant le pouvoir d'arrêt de la masse. Ainsi, sa dose cible plus élevée est le résultat à la fois d'une fluence élevée et d'un pouvoir d'arrêt de masse accru. Pour les faisceaux HEFP (Fig. 6b), l'augmentation de la dose au niveau de la cible est uniquement due à l'augmentation de la fluence autour de cet emplacement, sans la présence du pic de Bragg. Pour tous les faisceaux focalisés, la dose cible augmente avec \(\alpha _0\).

Évolution de la dose de l'axe central calculée avec un cylindre étroit pour (a) le faisceau CEFP et (b) le faisceau HEFP en fonction de la profondeur.

Les TSDR des faisceaux CEFP de 100 MeV et 150 MeV sont illustrés à la Fig. 7a. Le TSDR des faisceaux CEFP est amélioré avec l'augmentation de \(\alpha _0\). De plus, le rapport réalisable pour une cible peu profonde (100 MeV) est beaucoup plus grand par rapport à une cible plus profonde (150 MeV), où le faisceau est plus affecté par le MCS. Les TSDR des faisceaux HEFP en fonction de \(\alpha _0\) à 75 mm et 155 mm de profondeur dans l'eau sont également illustrés à la Fig. 7b. Aux deux points focaux, le TSDR augmente en fonction de la focalisation initiale du faisceau.

(a) TSDR et (b) \(\sigma _T\) en fonction de la force focalisante \(\alpha _0\), pour deux profondeurs différentes. La taille du faisceau est également comparée à la taille du faisceau sans diffusion attendue de l'équation. (1).

Sur la figure 7b, la taille du faisceau des faisceaux CEFP de 100 MeV et 150 MeV diminue avec \(\alpha _0\), une taille plus petite étant obtenue pour la plus faible énergie. La taille transversale des faisceaux CEFP atteint un plateau minimum à environ \(\alpha _0=11\). En revanche, la taille des faisceaux HEFP aux profondeurs correspondantes est plus petite que celle des faisceaux CEFP et peut être encore réduite en augmentant \(\alpha _0\). Comme on le voit, le faisceau HEFP avec \(\alpha _0 \gtrsim 20\) peut produire des taches submillimétriques à 75 mm de profondeur. Ainsi, les faisceaux HEFP peuvent partiellement surmonter la limitation de la taille du spot pour les cibles profondes en raison de la diffusion réduite à des énergies plus élevées. La taille du faisceau transversal sous vide au niveau de la cible de l'Eq. (1) est également présenté à titre de comparaison. Pour les faisceaux CEFP, l'écart est plus important, en raison du MSC amélioré près de la fin de la plage des faisceaux de protons. Pour les faisceaux HEFP, les \(\sigma _T\) simulés sont très proches de la valeur du vide, en particulier pour les cibles peu profondes.

Les propriétés de trois modalités différentes de mise en forme du faisceau ont été comparées à une profondeur de \(d_T\approx 155\) mm. Leur dose de surface et leur dose cible normalisées avec le nombre de protons entrant dans le fantôme, ainsi que le TSDR, le FWHM à la cible, \(\sigma _T\) et la largeur de la pénombre transversale (80 à 20 %) sont résumés dans le tableau 1.

Les protons focalisés se déplaceront selon un angle par rapport à la direction horizontale principale, où la divergence initiale du faisceau \(\sigma _{u'}\) est liée au paramètre \(\alpha _0\) comme

La profondeur projetée \(d_T\) est donc légèrement inférieure à la longueur réelle du trajet. Cela conduit à une légère différence de profondeur cible entre les faisceaux CECP et CEFP lorsque l'énergie du faisceau est la même. Pour le faisceau HEFP, la région de la dose maximale est allongée longitudinalement au niveau des cibles profondes, comme le montre la figure 3, ce qui rend difficile la détermination de la position exacte de la dose maximale. La taille du faisceau transversal et la dose maximale des faisceaux CECP et CEFP à 155 mm de profondeur étaient similaires, mais la dose de surface du faisceau CEFP était inférieure à 1 % du faisceau CECP. Ainsi, le TSDR est grandement amélioré pour ce dernier. En revanche, le faisceau HEFP a produit la plus petite tache avec la dose de surface la plus faible, mais la dose cible par proton est plus petite car le faisceau transporte une quantité importante d'énergie hors du fantôme. Pourtant, le TSDR était de loin le plus élevé pour ce faisceau.

Un collimateur métallique de matériau et de dimension appropriés peut produire des faisceaux CECP étroits pour la protonthérapie. Cependant, les collimateurs physiques ne peuvent pas garantir une petite tache sur une cible profonde car cela est limité par le MCS. Pour les faisceaux CEFP, la taille minimale du point cible réalisable est également limitée par le MCS. Pourtant, les faisceaux CEFP ont un net avantage de dose d'entrée plus faible par rapport aux faisceaux CECP. En revanche, les faisceaux HEFP sont moins diffusés et peuvent produire une tache plus petite à une profondeur donnée, avec une dose d'entrée réduite. Cependant, contrairement aux faisceaux CECP et CEFP qui s'arrêtent à la cible, les faisceaux HEFP délivrent une dose non nulle derrière la cible, comme le montre la Fig. 6. Le TSDR des faisceaux de protons focalisés (CEFP et HEFP) peut être amélioré en utilisant une focalisation plus forte, donnant un rapport plus élevé entre la taille initiale du faisceau et la taille du spot sur la cible. Pour les faisceaux CECP, le TSDR se détériore à mesure que le rayon du collimateur diminue.

En général, lorsque le faisceau de protons se propage dans le fantôme d'eau, les protons sont déviés en raison du MCS. La fraction de protons primaires diffusés loin de l'axe central du faisceau est la plus significative pour les faisceaux CECP les plus étroits et les plus profonds. Par conséquent, la fluence au centre du faisceau décroît rapidement avec la profondeur. Simultanément, le pouvoir d'arrêt de masse (\(S/\rho\)) du faisceau de protons augmente avec la profondeur, en conséquence de la diminution de l'énergie du faisceau. Cependant, l'impact de la baisse de fluence est considérablement plus élevé que l'augmentation de la puissance d'arrêt. Par conséquent, la dose sur l'axe central (\(D = \Phi \fois S/\rho\)) d'un faisceau de CECP diminue en fonction de la profondeur dans l'eau, où \(\Phi\) est la fluence du proton. Dans le cas de faisceaux plus larges, les protons périphériques sont simultanément diffusés vers l'intérieur, équilibrant partiellement ou atténuant la diffusion vers l'extérieur des protons le long de l'axe central. En ignorant la perte du faisceau primaire par les interactions nucléaires, un équilibre transversal approximatif peut donc être atteint pour les faisceaux larges, et la fluence autour de l'axe central des faisceaux larges reste presque constante avec la profondeur. Dans ce cas, la dose de l'axe central est déterminée uniquement par la puissance d'arrêt et produit une courbe profondeur-dose typique avec une dose nettement plus élevée au pic de Bragg près de la plage des faisceaux de protons. Des distributions de dose similaires provenant de faisceaux de protons collimatés étroits ont été observées dans plusieurs études expérimentales et basées sur des simulations de microfaisceaux et de minifaisceaux13,20,21,22.

Malgré le fait que les faisceaux HEFP déposent des doses non nulles derrière la cible, ils peuvent présenter des avantages significatifs par rapport aux faisceaux de protons à énergie conventionnels qui s'arrêtent à la cible. La position du pic de dose est dans ce cas fixée par les aimants de focalisation, et non par une combinaison de l'énergie initiale du faisceau et de la composition matérielle du milieu traversé. Ainsi, les faisceaux HEFP sont plus robustes contre les incertitudes de portée causées par la variabilité de la densité du matériau dans le trajet du faisceau23. En outre, l'effet réduit du MCS pour les faisceaux à haute énergie améliore également la précision transversale de l'administration de la dose, en obtenant des points de faisceau bien définis avec une petite pénombre. De plus, comme on l'a vu sur la figure 7b, la taille du point au niveau de la cible et la position suivent de près les estimations analytiques simples sous vide, ce qui simplifie potentiellement la planification du traitement. Enfin, comme un balayage ponctuel 3D peut être réalisé grâce à la variation des forces magnétiques seules et avec une énergie de faisceau constante, la vitesse du processus de délivrance de protons peut être considérablement augmentée.

Des recherches en cours avec un faisceau focalisé d'électrons à très haute énergie (VHEE16,17,18) ont montré des résultats similaires à ceux que nous avons observés pour les faisceaux HEFP. Cependant, la plus petite masse des électrons par rapport aux protons rend les électrons plus sensibles à la diffusion, ce qui réduit surtout la précision transversale de l'administration de la dose. Étant donné que dans les deux cas, les particules ne s'arrêtent pas au point cible, la région à forte dose est étendue dans le sens de la longueur par rapport au CEFP, en fonction de l'optique du faisceau.

Les faisceaux étroits du CECP délivrent plus de protons secondaires de faible énergie en raison de la diffusion dans le collimateur. Comme ces protons secondaires ont une courte portée, la fluence décroît rapidement après l'entrée. Cependant, le pouvoir d'arrêt et donc le transfert d'énergie linéaire (LET) des protons de plus faible énergie est supérieur au LET du faisceau primaire. Ainsi, le LET moyen de dose (\(\mathrm {LET}_d\)) des faisceaux étroits peut être élevé à l'entrée à cause des protons secondaires. Cela peut potentiellement donner une efficacité biologique relative (EBR) supérieure injustifiée dans cette région24. La dose élevée et l'EBR plus élevée des faisceaux étroits de CECP pourraient être préjudiciables à la peau et aux tissus superficiels, et pourraient limiter la dose maximale délivrée par fraction au niveau de la cible. De plus, les faisceaux CECP peuvent produire plus de neutrons secondaires que le faisceau focalisé en raison d'une irradiation importante du collimateur25. Bien que la contribution à la dose des neutrons secondaires soit très faible par rapport à la dose totale déposée, cela pourrait être important pour la radioprotection en raison de l'EBR élevé des neutrons par rapport au risque de cancer secondaire.

Un EBR constant de 1,1 est actuellement utilisé dans la protonthérapie de pointe. Cependant, il y a de plus en plus de preuves que les protons donnent un RBE variable qui augmente avec le LET, qui augmente à nouveau avec la diminution de l'énergie cinétique24. Pour les faisceaux HEFP, l'énergie du faisceau est plutôt élevée dans tout le patient, ce qui donne un LET approximativement constant et relativement faible. Par conséquent, un EBR constant peut être utilisé pour le calcul de la dose biologique avec une plus grande confiance pour cette configuration de faisceau.

L'utilisation d'un collimateur pour contrôler la taille du faisceau dans CECP élimine une fraction des protons délivrés par l'accélérateur, réduisant ainsi l'efficacité du système. Par conséquent, le débit de dose maximal pouvant être atteint diminue. Un débit de dose ultra-élevé (> 40 Gy/s) a été préconisé pour obtenir un effet FLASH11. De plus, un débit de dose élevé peut être utilisé pour surmonter la perte de précision causée par le mouvement de la tumeur. La technique CEFP peut utiliser une plus grande fraction de protons accélérés pour déposer une dose sur la cible par rapport au CECP, facilitant la protonthérapie FLASH. Cependant, pour HEFP, le débit de dose ultime est réduit car une grande partie de l'énergie du faisceau est déposée à l'extérieur du patient. Ceci est cependant partiellement compensé à faible \(d_T\) car aucun système de dégradation d'énergie avec perte n'est nécessaire, ce qui augmente le courant de faisceau techniquement réalisable. Même si les faisceaux focalisés peuvent réduire la dose d'entrée pour les petites cibles, l'irradiation de grandes cibles avec une dose homogène nécessite plusieurs faisceaux. Ces faisceaux se chevaucheront près de l'entrée, réduisant l'avantage TSDR des faisceaux focalisés.

Afin de focaliser le faisceau comme supposé pour CEFP et HEFP, un réseau d'aimants quadripolaires est nécessaire. La conception de ce réseau dépend des paramètres du faisceau délivré par l'accélérateur et de la longueur disponible. Il est contraint par les exigences de différents types de technologie d'aimant, avec des quadripôles conventionnels à conduction normale atteignant un champ magnétique maximal d'environ 1,5 T26 et supraconducteurs autour de 10 T27. Les quadripôles devraient avoir un rayon d'ouverture au moins quelques fois plus grand que le faisceau \(\sigma\), afin de limiter la fraction du faisceau qui est interceptée.

Pour estimer les besoins en aimants et évaluer si cela est réalisable, nous examinons le quadripôle final, focalisant un faisceau initialement parallèle dans un seul plan. Nous constatons que les paramètres de faisceau souhaités pour le faisceau CEFP du tableau 1 peuvent être atteints avec un aimant quadripolaire avec une longueur magnétique de 250 mm et un gradient de 30 T/m, avec une taille de faisceau à l'entrée de l'aimant de \(\sigma _s=28~\mathrm {mm}\). Réduire \(\alpha _0\) ou \(\sigma _0\) réduit la taille du faisceau d'entrée, avec peu d'effet sur le gradient magnétique. L'augmentation de l'énergie cinétique du faisceau de protons à 350 MeV, comme on le suppose pour HEFP, augmente la rigidité magnétique et donc les champs et les gradients d'un facteur 1,6.

Alors que le gradient de champ requis n'est pas particulièrement difficile, le champ de pointe polaire, donné par le produit du gradient magnétique et du rayon d'ouverture, pourrait être un défi pour les aimants à conduction normale. Cela indique donc que les exigences en matière d'aimant se situent entre ce qui est réalisable avec la technologie des aimants à conduction normale et les aimants supraconducteurs, ou des aimants à conduction normale plus longs, selon les paramètres du faisceau.

En pratique, plusieurs aimants seraient nécessaires pour contrôler et focaliser le faisceau dans le plan horizontal et vertical, et des aimants supplémentaires sont probablement nécessaires pour correspondre au faisceau entrant de l'accélérateur. Une conception préliminaire d'un "insert" compact pour cela, qui peut être placé entre la buse d'une machine de protonthérapie et un fantôme, a été réalisée25. Dans le futur, nous sommes intéressés par la conception et la construction d'un tel dispositif, afin de valider expérimentalement le concept.

À l'aide de la simulation de Monte Carlo (MC), nous avons évalué trois techniques de mise en forme de faisceau différentes pour produire de petites taches sur une cible profonde : le proton collimaté à énergie conventionnelle (CECP), le proton focalisé à énergie conventionnelle (CEFP) et le proton focalisé à haute énergie (HEFP). Les faisceaux focalisés peuvent être utilisés pour irradier de petites tumeurs avec une dose plus élevée et peuvent simultanément réduire la dose dans les zones environnantes hors cible. Par conséquent, les faisceaux focalisés ont le potentiel de traiter une cible proche d'un organe à risque ainsi que de grandes tumeurs radiosensibles volumineuses en utilisant une distribution de dose homogène ou non homogène. Cependant il faut noter que contrairement aux faisceaux d'énergie conventionnels où les protons s'arrêtent au pic de Bragg, les faisceaux HEFP ont une dose non nulle derrière la cible. Les faisceaux CECP de petite taille transversale ont la limitation de la grande dose d'entrée et une taille de point agrandie au niveau de la cible causée par le MCS. Ces limitations peuvent être surmontées avec l'utilisation de faisceaux conventionnels ou focalisés à haute énergie. Pour l'irradiation de grandes cibles, l'avantage d'une dose d'entrée réduite pour les faisceaux focalisés peut être réduit puisque les faisceaux se chevauchent dans cette région. Afin de mettre en œuvre la technique, un système de focalisation utilisant un réseau d'aimants quadripolaires est nécessaire avec une conception difficile mais réalisable.

Nous avons utilisé Geant428 version 10.07.p02 pour simuler les interactions des faisceaux de protons avec l'eau. La liste physique a été construite à l'aide d'une liste modulaire de référence précompilée (QGSP BIC EMY) basée sur la recommandation pour la simulation de protonthérapie29,30,31, qui active G4EMStandardPhysics Option3 qui utilise le modèle de diffusion multiple urbain pour la simulation des interactions de particules. La longueur de pas maximale a été réglée à 0,2 mm pour optimiser le temps de calcul et la précision de la simulation, et la coupe de production de particules secondaires était de 0,7 mm. Un fantôme d'eau cylindrique de rayon 200 mm et de longueur 400 mm a été implémenté dans la simulation. La source gaussienne primaire circulaire pour CECP a été modélisée à 1,0 mm d'un collimateur de plomb. Le rayon extérieur du collimateur était de 200 mm et le rayon intérieur a été modifié pour obtenir le faisceau souhaité. La longueur du collimateur a été optimisée pour une énergie de 250 MeV afin d'éliminer la fraction souhaitée de protons hors de l'ouverture du collimateur. Le volume du monde était rempli de vide.

En un point donné d'une ligne de faisceau, les positions des particules sont décrites dans l'espace de phase transverse (\(u, u'\)), où u est le déplacement horizontal (x) ou vertical (y) des particules par rapport à l'axe du faisceau (z), et \(u'=\mathrm {d}u/\mathrm {d}z\).

La distribution des particules est communément décrite comme une distribution gaussienne bivariée, avec si elle est centrée dans l'espace des phases peut être décrite par une matrice de covariance \(\Sigma\). Ceci peut être paramétré à l'aide des paramètres de Twiss19 \(\alpha\), \(\beta\), \(\epsilon\) et \(\gamma =(1+\alpha ^2)/\beta\), tels que

D'après le théorème de Liouville32, l'aire de l'espace des phases est conservée tant que les particules ne sont affectées que par des forces conservatrices. L'émittance quadratique moyenne géométrique projetée du faisceau \(\epsilon\) est donc constante dans le vide et dans les aimants quadripolaires.

Les paramètres de Twiss évoluent au fur et à mesure que le faisceau se propage le long de l'accélérateur, et dans le cas de l'optique linéaire ceci peut être trouvé analytiquement19. Dans le vide en espace libre, l'évolution est simplement

Nous pouvons définir la taille du faisceau ou le point focal comme un point avec le plus petit \(\beta\) où \(\alpha \equiv -(\mathrm {d}\beta /\mathrm {d}s)/2 = 0\). En utilisant cet argument, Eq. (4) conduit à la distance du point focal au point de référence, où les paramètres de Twiss sont \(\beta _{0}\) et \(\alpha _{0}\)

En sélectionnant \(d_T\) et \(\alpha _0\), cela détermine \(\beta _0\). Tour à tour \(\beta _0\) et \(\sigma _0 = \sqrt{\langle u^2 \rangle }\) détermine \(\epsilon\).

Le pistolet à particules Geant4 a été utilisé pour projeter des particules à travers le fantôme d'eau cylindrique simulé. Les paramètres initiaux de chaque particule (énergie, position et direction de la quantité de mouvement) produite par le canon ont été attribués pour obtenir la distribution souhaitée. L'énergie des particules a été attribuée à partir d'une distribution gaussienne avec un étalement de 1 % de l'énergie nominale du faisceau.

Pour le faisceau focalisé, nous n'avons pas utilisé de champ magnétique dans la simulation Geant4. Au lieu de cela, les paramètres de Twiss initiaux ont été calculés pour chaque point focal comme discuté ci-dessus, et les faisceaux focalisés souhaités ont été imités en suivant la méthode susmentionnée. Pour les faisceaux CECP, nous avons toujours commencé avec un faisceau circulaire parallèle gaussien de taille \(\sigma _u=6.0~\mathrm {mm}\) en employant des collimateurs d'ouverture requise avec un rayon extérieur fixe de 200 mm. L'émittance du faisceau initial a été calculée pour un ensemble donné de paramètres de Twiss (\(\alpha =0\), \(\beta = 18,8~\mathrm {m}\)), et une matrice de covariance initiale \(\Sigma\) a été construite pour les deux plans transversaux.

Sur la base de la matrice de covariance, l'espace de phase transverse initial du faisceau a été construit à partir d'une distribution gaussienne bivariée. Un faisceau souhaité a été produit par échantillonnage aléatoire de positions correspondant à des directions à partir de la distribution d'espace de phase transversale. Cette méthode de génération de faisceau a été conçue en suivant le wrapper open-source Geant4 MiniScatter33.

Pour comparer les différentes techniques de mise en forme du faisceau, nous avons estimé la dose dans un volume d'intérêt V comme :

où \(\delta E_j\) est le dépôt d'énergie \(j^\mathrm {th}\) pour un total de k dépôts à l'intérieur de V de densité de masse \(\rho\). La dose a été évaluée à la fois en 2D et selon l'axe de propagation du faisceau. La contribution de tous les protons primaires et secondaires est prise en compte dans la comparaison des doses ; la contribution des autres particules est négligeable par rapport à la dose de protons.

Pour les distributions de dose 2D, le volume de notation était une tranche centrale parallèle à la direction de propagation du faisceau, comme illustré à la Fig. 3. Celle-ci a ensuite été divisée en voxels cubiques de taille \(0,2^3~\mathrm {mm}^3\) dans laquelle Eq. (7) a été évalué, donnant un profil 2D de la dose. La distribution de dose 2D a également été utilisée pour calculer la taille transversale de la distribution de dose à la cible. Nous avons quantifié la taille du faisceau transversal \(\sigma _T\) en utilisant la racine carrée moyenne de la distribution transversale de la dose. Cela a été estimé en appliquant une fonction d'ajustement gaussienne de ROOT34 et en extrayant le \(\sigma\); dans tous les cas, l'incertitude d'ajustement était de l'ordre de quelques \({\upmu }\)m. La pleine largeur à mi-hauteur (FWHM) en a été dérivée comme \(\mathrm {FWHM} = \sigma 2\sqrt{2\ln {2}} \environ 2,355\sigma\), puisque les fonctions gaussiennes s'adaptent bien aux distributions. La taille de la pénombre transversale a également été extraite de la même distribution transversale de la dose.

Pour le profil de dose longitudinal, des volumes cylindriques de rayons variables ont été utilisés pour le calcul de dose, subdivisés en disques de longueur 0,2 mm. La dose dans chaque disque a été calculée en utilisant l'Eq. (7). Ici, du fait que la taille transversale de la poutre change avec la profondeur, le rayon des volumes est important. Des cylindres étroits (\(r=0,5~\mathrm {mm}\)) et larges (\(r=200~\mathrm {mm}\)) autour de l'axe du faisceau ont été utilisés. Les cylindres étroits capturent la dose de l'axe central en fonction de la profondeur, qui est affectée par toute perte de photons primaires de l'axe central due au MCS. Les cylindres plus larges indiquent la dose moyenne dans tout le canal, qui est principalement affectée par la variation de la puissance d'arrêt. Les distributions de dose 2D sont normalisées individuellement à 1,0 à leur maximum afin de démontrer la distribution relative dans chaque cas. Pour les profils de dose longitudinaux, les courbes sont normalisées par la fluence initiale des protons à l'entrée du fantôme, puis mises à l'échelle globalement de sorte que le pic le plus élevé de chaque tracé atteigne 1,0.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Ce travail a été soutenu par le Conseil de la recherche de Norvège (NFR Grant No. 255196/F50).

Département de physique, Université d'Oslo, 0316, Oslo, Norvège

Fardous Reaz, Kyrre Ness Sjobak, Eirik Malinen, Nina Frederike Jeppesen Edin & Erik Adli

Département de physique médicale, Hôpital universitaire d'Oslo, PO Box 4953, 0424, Nydalen, Oslo, Norvège

Eirik Malinen

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FR a écrit et exécuté les simulations et l'analyse, et a rédigé la majeure partie du manuscrit. KNS a conçu l'idée d'utiliser des faisceaux de protons fortement convergents pour une précision améliorée par analogie avec VHEE, et a conseillé sur la simulation Geant4, et a écrit une partie du manuscrit. EM et NFJE ont défini les fonctionnalités de physique médicale utilisées et édité le manuscrit. EA a lancé l'étude, supervisé FR et édité le manuscrit. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance à Kyrre Ness Sjobak.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Reaz, F., Sjobak, KN, Malinen, E. et al. Profils de dose précis pour la protonthérapie de haute précision utilisant des faisceaux de protons fortement focalisés. Sci Rep 12, 18919 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-22677-0

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Reçu : 14 avril 2022

Accepté : 18 octobre 2022

Publié: 07 novembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-22677-0

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