Suivi structuré du renforcement de l'alcool (STAR) pour la recherche fondamentale et translationnelle sur l'alcool

Molecular Psychiatry volume 28, pages 1585–1598 (2023)Citer cet article

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Il existe une tension inhérente entre les méthodologies développées pour répondre aux questions de recherche fondamentale chez les espèces modèles et celles destinées à la traduction préclinique à clinique : les enquêtes de base nécessitent une flexibilité de la conception expérimentale car les hypothèses sont rapidement testées et révisées, tandis que les modèles précliniques mettent l'accent sur des protocoles standardisés et des mesures de résultats spécifiques. Cette dichotomie est particulièrement pertinente dans la recherche sur l'alcool, qui couvre un large éventail de sciences fondamentales en plus d'efforts intensifs pour comprendre la physiopathologie du trouble lié à la consommation d'alcool (AUD). Pour faire avancer ces objectifs, il existe un grand besoin d'approches qui facilitent la synergie entre les domaines fondamentaux et translationnels de la recherche sur l'alcool non humain. Chez les souris mâles et femelles, nous établissons un paradigme modulaire de renforcement de l'alcool : Suivi structuré du renforcement de l'alcool (STAR). STAR fournit une plate-forme robuste pour l'évaluation quantitative des domaines comportementaux pertinents pour l'AUD dans un cadre flexible qui permet une diaphonie directe entre les études translationnelles et mécanistes. Pour parvenir à une intégration inter-études, malgré des paramètres de tâche disparates, une analyse phénotypique multivariée simple est utilisée pour classer les sujets en fonction de leur propension à une consommation accrue d'alcool et de leur insensibilité à la punition. En combinant STAR avec des modèles précliniques d'alcool existants, nous délimitons la dynamique longitudinale des phénotypes et révélons des neuro-biomarqueurs putatifs d'une vulnérabilité accrue à la consommation d'alcool via le profilage neurochimique des tissus corticaux et du tronc cérébral. Ensemble, STAR permet la quantification des processus biocomportementaux résolus dans le temps essentiels pour les questions de recherche fondamentale simultanément avec le phénotypage longitudinal des résultats cliniquement pertinents, fournissant ainsi un cadre pour faciliter la cohésion et la traduction dans la recherche sur l'alcool.

L'alcool (éthanol) est l'un des composés chimiques les plus étudiés de l'histoire [1] et continue de susciter un grand intérêt de la part des chercheurs fondamentaux dans un large éventail de disciplines, notamment la chimie structurale [2], la pharmacologie [3], la toxicologie [4], la physiologie [5], la biologie évolutive [6], les neurosciences [7] et l'apprentissage par renforcement [8]. L'alcool est largement consommé pour ses propriétés psychoactives [9] et bien que des conséquences néfastes graves ne se produisent que dans un sous-ensemble de buveurs [10], la consommation d'alcool reste une crise sanitaire mondiale en cours liée à plus de 5 % de tous les décès prématurés dans le monde [11]. À ce titre, il existe des efforts de longue date dans la recherche translationnelle et clinique visant à comprendre les conséquences biologiques de la consommation d'alcool afin de développer des interventions thérapeutiques pour les troubles liés à la consommation d'alcool (AUD) [12, 13]. Cependant, il y a un manque de méthodologies qui permettent aux chercheurs de toutes les disciplines d'étudier l'alcool dans un cadre commun, ce qui représente probablement une occasion manquée de faciliter les progrès dans les paramètres de base et translationnels.

L'intégration dans les sous-domaines très divers de la recherche sur l'alcool chez les sujets non humains est nécessaire pour maximiser les connaissances et les progrès réalisés [14, 15]. En effet, des évaluations rétrospectives de modèles de maladies animales indiquent l'utilité de cadres qui créent explicitement des possibilités pour les chercheurs de synthétiser les résultats et d'assurer la continuité entre les sous-domaines [16,17,18,19,20,21]. En l'absence de développement délibéré de solutions méthodologiques, il existe une tendance naturelle pour les domaines à se diviser selon des lignes fondamentales et translationnelles, car des paradigmes hautement spécialisés sont poussés vers des objectifs partiellement divergents : les enquêtes de base nécessitent une flexibilité de la conception expérimentale car les hypothèses sont rapidement testées et révisées, tandis que les modèles animaux destinés à la traduction préclinique à clinique mettent l'accent sur des protocoles standardisés pour permettre la comparaison de mesures de résultats spécifiques [22, 23]. La tendance des études expérimentales de base et des tests précliniques à utiliser des méthodologies qui ne se chevauchent pas, sans efforts explicites pour intégrer les conclusions, entrave le progrès et la traduction [18, 24,25,26]. En conséquence, l'utilisation de procédures flexibles permettant des modifications spécifiques à l'expérimentateur tout en conservant une cohérence conceptuelle, par opposition à des protocoles rigides, est susceptible de catalyser des découvertes révolutionnaires [16, 27, 28, 29, 30].

Ici, guidés par des évaluations méta-analytiques des réussites et des lacunes de la recherche préclinique sur les maladies, nous avons cherché à concevoir un modèle cohérent pour faire le pont entre les enquêtes fondamentales et translationnelles sur l'activité biocomportementale de l'alcool. Chez les souris mâles et femelles, nous établissons le cadre de suivi structuré du renforcement de l'alcool (STAR), qui fournit un schéma pour répondre aux questions de base concernant le renforcement et la consommation d'alcool simultanément avec l'évaluation des résultats de consommation multivariés et de la dynamique du phénotype dépendant de l'expérience. Le cadre STAR utilise l'auto-administration d'alcool opérant qui, en modifiant les horaires de renforcement, permet aux expérimentateurs d'interroger un large éventail de processus [31, 32]. L'élément unificateur de STAR est l'évaluation de deux mesures de résultats avec une validité prédictive et de construction dans un cadre de renforcement : la consommation d'alcool et la poursuite de la consommation d'alcool malgré la punition. Au lieu d'un protocole rigide, STAR met en œuvre une analyse de phénotypage multivariée pour classer les sujets en fonction de la variance relative de la consommation d'alcool et de la sensibilité aux punitions. En décrivant l'expression des grandes différences individuelles engendrées par ces comportements à l'aide de valeurs normalisées de groupe, des phénotypes robustes sont systématiquement capturés sur une gamme de scénarios expérimentaux. STAR se prête à la flexibilité procédurale requise pour poursuivre les questions de recherche fondamentale, fournit des lectures de séries chronologiques à haute résolution du comportement appétitif et consommatoire, et est optimisé pour permettre une interface transparente avec les neurotechnologies pour l'interrogation en temps réel des fondements biologiques du renforcement de l'alcool. De manière critique, le cadre STAR est explicitement conçu pour permettre l'intégration, plutôt que la concurrence, avec les divers modèles existants qui ont été développés dans le domaine préclinique de l'alcool [13, 33,34,35]. Ces fonctionnalités sont destinées à faciliter la communication interdisciplinaire et à faire progresser la valeur translationnelle avec des contraintes minimales sur la conception expérimentale.

À cette fin, nous établissons et paramétrons le cadre STAR, démontrons l'intégration avec les méthodes d'exposition à l'alcool populaires, fournissons un référentiel de protocoles accessible au public et utilisons l'analyse couplée chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) des tissus corticaux et du tronc cérébral pour révéler les signatures neurochimiques associées à des comportements de consommation d'alcool accrus pertinents pour l'AUD. Ensemble, nous établissons un nouveau cadre destiné à faciliter l'accumulation des connaissances acquises via des méthodologies disparates dans les sous-domaines de l'alcool tout en conservant la comparabilité entre les études à l'aide d'un processus standardisé de classification multivariée des phénotypes.

Pour informer la conception du cadre STAR, nous avons capitalisé sur les efforts récents dans plusieurs domaines pour identifier les caractéristiques des modèles précliniques qui améliorent la probabilité de traduction des animaux aux humains. Les thèmes récurrents dans la littérature incluent le besoin (1) de mesures quantitatives des résultats de sous-domaines spécifiques de la maladie (plutôt que d'essayer de modéliser le trouble dans son intégralité), (2) l'utilisation de l'hétérogénéité des échantillons pour définir les phénotypes pertinents pour la maladie via des méthodologies qui peuvent être facilement comprises par les chercheurs fondamentaux ainsi que les cliniciens, et (3) l'accent accru sur les paramètres comportementaux qui ont conservé des fondements biologiques chez les sujets animaux et humains [13, 21, 24, 25, 28, 29, 36,37,38,39]. La consommation d'alcool et la consommation compulsive (opérationnellement définie ici comme le degré auquel la consommation est modulée par la punition) sont toutes deux au cœur de la symptomatologie du TUA et sont des variables observables qui peuvent être facilement quantifiées chez les animaux [40,41,42]. Nous avons récemment identifié des modèles d'activité dans une population de neurones se projetant du cortex préfrontal vers la zone grise périaqueducale comme un neuro-biomarqueur putatif différenciant les phénotypes de faible consommation d'alcool, de forte consommation d'alcool et de consommation compulsive chez la souris [43]. Par la suite, ces résultats ont été explicitement évalués dans deux études distinctes chez l'homme qui ont toutes deux trouvé des relations hautement congruentes entre l'activité corticale du tronc cérébral et la vulnérabilité à la consommation d'alcool [44, 45]. Ensemble, cela soutient fortement l'idée qu'un cadre quantitatif centré sur les différences individuelles définies de manière intersectionnelle par la consommation d'alcool et la consommation compulsive peut représenter une opportunité de répondre aux trois recommandations ci-dessus. Ici, nous formalisons un cadre pour quantifier ces domaines dans une tâche d'apprentissage par renforcement flexible et fournissons des protocoles et des ressources accessibles au public qui, ensemble, permettent à cette approche d'être facilement transférée entre les laboratoires et les questions expérimentales.

Les composants sine qua non du cadre STAR sont l'auto-administration d'alcool opérante, où un effort est nécessaire pour accéder à l'alcool (Fig. 1A), et une méthode simple et standardisée de phénotypage multivarié où les sujets sont classés en fonction de la variance relative de la consommation d'alcool et de la consommation malgré la punition (c'est-à-dire la consommation compulsive) (Fig. 1B). Sur la base de la consommation d'alcool pendant les séances d'auto-administration d'alcool punies et impunies, les sujets sont divisés en l'un des trois phénotypes suivants : (1) les "buveurs faibles" affichent une consommation d'alcool inférieure à la moyenne avec et sans punition, (2) les "grands buveurs" présentent une consommation d'alcool supérieure à la moyenne, mais une consommation inférieure à la moyenne lorsqu'ils sont punis, et (3) les "buveurs compulsifs" affichent une consommation d'alcool supérieure à la moyenne malgré la punition (Fig. 1B).

A La méthodologie principale du cadre STAR est l'évaluation de la consommation d'alcool au cours d'une tâche de renforcement de l'alcool dans laquelle la réponse est renforcée selon un programme de renforcement à ratio fixe de 10 par extension de la gorgée d'alcool pendant 10 s. B Les résultats utilisant diverses procédures de renforcement de l'alcool sont intégrés dans un cadre conceptuel commun utilisant une analyse phénotypique simple pour catégoriser les sujets en fonction des niveaux de consommation d'alcool et de la poursuite de la consommation malgré la punition. C Chronologie expérimentale. Ici, nous avons utilisé le cadre STAR pour examiner l'émergence de différences individuelles au fil du temps et de l'expérience de consommation. Tous les sujets sont testés dans des conditions expérimentales identiques et des affectations de groupe sont attribuées en fonction du phénotypage à partir des données post-test. Consommation d'alcool (D) et réponse opérante (E) au cours de trois séances d'auto-administration d'alcool. Des concentrations graduées de quinine sont ensuite ajoutées à la solution d'alcool au fil des séances pour tester la sensibilité du renforcement de l'alcool à la punition. Par la suite, les animaux sont autorisés à accéder librement à l'alcool au cours d'une procédure de choix de deux bouteilles, ce qui engendre des niveaux élevés de consommation d'alcool (F) et une préférence pour l'alcool par rapport à l'eau (G). Au cours des séances de phénotypage STAR, il y avait de grandes différences individuelles dans la consommation d'alcool avec et sans punition à la quinine (H) ainsi que dans la réponse de l'opérant pour l'accès à l'alcool (I). Buveurs faibles, n = 19 ; Grands buveurs, n = 5 ; Buveurs compulsifs, n = 17. Les barres d'erreur indiquent SEM.

Ici, nous mettons en œuvre le cadre STAR pour étudier la dynamique longitudinale dans l'expression des comportements de consommation phénotypiques et la mesure dans laquelle les phénotypes définis par la consommation d'alcool et la consommation compulsive peuvent correspondre à d'autres domaines pertinents. Il est important de noter que les paramètres décrits tout au long ont été sélectionnés pour répondre à ces questions spécifiques, et la justification de cette conception est détaillée tout au long. Nous avons fourni des protocoles détaillés et un code comportemental pour faciliter la mise en œuvre (voir "Méthodes"), mais les paramètres doivent être modifiés au besoin pour mieux poursuivre la question à l'étude, à condition que les définitions et le calcul de l'analyse de phénotypage elle-même soient cohérents.

Nous avons d'abord cherché à déterminer si des différences phénotypiques dans la consommation d'alcool peuvent être observées lors de l'exposition initiale à l'alcool et à évaluer la trajectoire de ces comportements en ce qui concerne la première occasion de boire jusqu'à l'intoxication chez les souris mâles. Pour évaluer les comportements de consommation d'alcool dans un paradigme d'apprentissage par renforcement, les animaux doivent d'abord apprendre une contingence opérante et pour une interprétation claire des comportements à ce moment, il est nécessaire de dissocier l'apprentissage opérant des propriétés motivationnelles de l'alcool [46]. En règle générale, l'acquisition de l'auto-administration d'alcool dans les modèles de rongeurs est facilitée par l'ajout d'agents édulcorants [47] ou une exposition antérieure non contingente à l'alcool [48,49,50,51], ce qui obscurcirait une évaluation claire des comportements de renforcement et de consommation d'alcool tout au long de l'initiation de la consommation d'alcool. Pour résoudre ce problème, nous avons développé un protocole d'entraînement contrôlé opérant dans lequel les souris sont conditionnées pour répondre à l'accès à l'alcool sans l'exigence d'édulcorants ou d'exposition préalable, et la possibilité de consommation d'alcool est limitée jusqu'à ce que les critères d'apprentissage opérant soient remplis. Pour contrôler la consommation, tout au long de toutes les sessions d'acquisition, la consommation d'alcool a été plafonnée, les sessions étant interrompues si 100 coups de langue étaient enregistrés. Dans une chambre de conditionnement opérante standard, les animaux ont d'abord été entraînés à lécher l'alcool à partir d'un tube de sipper contenant de l'alcool (éthanol dans l'eau, 15 % v/v) qui est resté prolongé pendant une heure ou jusqu'à ce que 100 léchages aient été effectués, selon la première éventualité. Par la suite, pour avoir accès à l'alcool, les animaux devaient répondre par un coup de nez selon différents programmes de renforcement (Fig. S1). La réponse a été initialement renforcée selon un programme à rapport fixe 1 (FR 1) dans lequel une seule réponse sur le nez actif entraînait une extension de 30 s du tube de sipper (Fig. S1A – D). En utilisant des critères progressifs (voir "Méthodes"), l'exigence de réponse a été augmentée et la période d'accès a diminué d'une session à l'autre jusqu'à ce que les animaux montrent une discrimination claire entre le nez actif et inactif dans le cadre d'un programme FR 5 pendant 10 s d'accès à l'alcool (Fig. S1E – L).

Ce protocole produit l'acquisition de l'auto-administration d'alcool opérant avec de faibles taux d'attrition (87 % acquis, Fig. S2A, B). De plus, en imposant une limite fixe à la consommation par session, une enquête sur le comportement initial d'auto-administration d'alcool peut être effectuée indépendamment des variables de confusion liées au taux d'apprentissage différentiel, ce qui peut entraîner une augmentation de l'auto-administration indépendamment de la propension à boire en soi, et limite la variance de l'exposition antérieure à l'alcool au cours de la vie entre les sujets (Fig. S2C). Les contacts de léchage enregistrés sur la gorgée d'alcool ont été évalués au cours de nombreuses sessions, avec et sans imposer un nombre de coups de langue maximum, et se sont avérés fortement corrélés à l'évaluation volumétrique de l'alcool consommé ainsi qu'à la concentration d'alcool dans le sang qui en résulte, et fournissent donc une lecture fiable et résolue dans le temps de la consommation d'alcool tout au long de la session (Fig. S3). Fait important, alors que ce protocole d'acquisition est utile pour analyser la question expérimentale à portée de main, le comportement d'auto-administration à la première occasion de boire, ce n'est pas une caractéristique requise du cadre STAR ; comme discuté tout au long, l'utilisation du phénotypage normalisé permet de manipuler les paramètres expérimentaux au besoin tout en conservant un cadre commun.

Une fois les critères d'acquisition remplis, la réponse au cours de toutes les séances d'auto-administration ultérieures a été renforcée selon un calendrier FR 10 pour un accès de 10 s au sipper (Fig. 1A). Les animaux ont été testés au cours de trois séances quotidiennes d'une heure et autorisés à réagir et à boire de l'alcool, sans la contrainte de bouchon à lécher imposée lors des séances d'acquisition, afin d'évaluer les différences individuelles dans la propension à obtenir et à consommer de l'alcool lors de la première occasion des sujets de boire jusqu'à l'intoxication (Fig. 1D, E). Ensuite, l'alcool a été frelaté avec des concentrations croissantes de quinine au goût amer au fil des séances (0,25, 0,5, 0,75, 1 mM) pour évaluer la consommation d'alcool face à la punition (c'est-à-dire la consommation compulsive). Cette évaluation initiale de la consommation d'alcool et de la sensibilité à la punition à la quinine est appelée tout au long la phase de pré-consommation.

Outre la prise en compte des domaines comportementaux multimodaux qui contribuent aux états pathologiques tels que l'AUD [52, 53], la recherche clinique a de plus en plus souligné l'importance de quantifier les changements longitudinaux dans l'expression de ces traits [54,55,56]. Les modèles précliniques, où les limites des conceptions expérimentales transversales peuvent être facilement contournées, ont une utilité unique pour analyser longitudinalement le développement de comportements pertinents pour l'AUD ; [57, 58] cependant, il y a peu d'études animales qui quantifient la dynamique phénotypique longitudinale des comportements de consommation d'alcool [13, 59]. À cette fin, nous avons ensuite utilisé le cadre STAR pour examiner l'évolution des comportements de consommation d'alcool au fil du temps et de l'expérience. Après une évaluation préalable du comportement d'auto-administration, les souris ont eu un accès libre à l'alcool dans le cadre d'une procédure de choix de deux bouteilles, basée sur le paradigme Drinking in the Dark [60, 61] mais avec un accès simultané à l'eau, pendant 0, 2 ou 4 ha par jour (Fig. 1C). Le choix de deux bouteilles, où les animaux ont accès à une bouteille d'eau et une bouteille d'alcool, est l'un des modèles animaux de consommation d'alcool les plus largement mis en œuvre [62]. Cette approche a de nombreuses variantes, mais en général, les protocoles d'accès ouvert engendrent des niveaux élevés d'admission avec relativement peu de variance individuelle [43, 63]. Après deux semaines de test dans la procédure de choix de deux bouteilles (Fig. 1F-G), les animaux ont été renvoyés dans la chambre de conditionnement opérant pour l'évaluation de la consommation d'alcool et de la consommation d'alcool sensible à la punition dans des conditions identiques à celles des séances d'auto-administration pré-binge (Fig. 1H – I). Ces sessions ont été utilisées pour effectuer un phénotypage STAR dans lequel chaque animal a été affecté aux groupes de buveurs faibles, élevés ou compulsifs, et l'affectation de groupe a ensuite été appliquée à l'ensemble des données.

Au cours de l'auto-administration pré-binge, il y avait une variance limitée entre les sujets (Fig. 2A). Nous n'avons trouvé aucune différence entre les phénotypes dans la consommation d'alcool (Fig. 2B), mais les buveurs compulsifs ont montré une augmentation de la réponse opérante pour l'accès au sipper (Fig. 2C) pendant les séances d'auto-administration pré-binge pour l'alcool pur. Les phénotypes différaient dans l'auto-administration lorsque la consommation d'alcool était punie par la falsification de la quinine, les buveurs compulsifs affichant une consommation plus élevée que les buveurs faibles et les gros buveurs (Fig. 2D). Les buveurs compulsifs et les grands buveurs ont affiché des taux de réponse plus élevés que les petits buveurs lors des séances de falsification de la quinine (Fig. 2E).

A Pré-binge : distributions normalisées de la consommation d'alcool (axe des y) et de la consommation d'alcool pendant les séances de quinine (axe des x) à partir des séances d'auto-administration pré-test. B L'apport au cours des trois séances d'auto-administration d'alcool avant la consommation excessive d'alcool ne diffère pas selon le phénotype (ANOVA unidirectionnelle nichée, F(2, 6) = 1,691, p = 0,2615 ; 3 groupes, 3 jours par groupe, 122 valeurs totales). C Les réponses actives aux coups de nez au cours des trois séances d'auto-administration d'alcool avant la consommation excessive d'alcool diffèrent selon le phénotype, les buveurs compulsifs répondant plus que les buveurs faibles (ANOVA unidirectionnelle imbriquée, F(2, 119) = 4,667, p = 0,0112 ; 3 groupes, 3 jours par groupe, 122 valeurs totales). D L'apport pendant les séances d'auto-administration d'alcool et de quinine avant la frénésie diffère selon le phénotype avec un apport plus important chez les buveurs compulsifs que chez les buveurs faibles ou élevés (ANOVA unidirectionnelle nichée, F(2, 161) = 15,31, p < 0,0001 ; 3 groupes, 4 jours par groupe, 164 valeurs totales). E Les réponses actives aux coups de nez pendant les séances d'auto-administration d'alcool + quinine avant la frénésie diffèrent selon le phénotype, les buveurs compulsifs et les gros buveurs affichant des taux de réponse plus élevés que les buveurs faibles (ANOVA unidirectionnelle imbriquée, F(2, 161) = 20,32, p < 0,0001 ; 3 groupes, 4 jours par groupe, 164 valeurs totales). F Post-binge : distributions normalisées de la consommation d'alcool (axe des ordonnées) et de la consommation d'alcool pendant les séances de quinine (axe des x) à partir des séances d'auto-administration post-binge. G Les grands buveurs et les buveurs compulsifs affichent une plus grande consommation d'alcool au cours des trois séances d'auto-administration d'alcool seulement après la consommation excessive d'alcool par rapport aux petits buveurs (ANOVA unidirectionnelle imbriquée, F(2, 6) = 20,13, p = 0,0022 ; 3 groupes, 3 jours par groupe, 122 valeurs totales). H Les grands buveurs et les buveurs compulsifs affichent des réponses de nez plus actives au cours des trois séances d'auto-administration post-b d'alcool uniquement par rapport aux petits buveurs (ANOVA unidirectionnelle imbriquée, F(2, 120) = 44,15, p < 0,0001 ; 3 groupes, 3 jours par groupe, 123 valeurs totales). I Les buveurs compulsifs ont une consommation plus élevée au cours des quatre séances d'auto-administration d'alcool + quinine post-binge par rapport aux buveurs élevés et faibles (ANOVA unidirectionnelle imbriquée, F(2, 9) = 44,90, p < 0,0001 ; 3 groupes, 4 jours par groupe, 164 valeurs totales). J Les grands buveurs et les buveurs compulsifs affichent des réponses de poussée de nez actives plus élevées au cours des quatre séances d'auto-administration d'alcool + quinine post-binge par rapport aux petits buveurs (ANOVA unidirectionnelle imbriquée, F (2, 161) = 50,92, p <0,0001 ; 3 groupes, 4 jours par groupe, 164 valeurs totales). Toutes les comparaisons post hoc ont utilisé le test de Tukey : *p < 0,05 ; **p < 0,01 ; ***p < 0,001 ; ****p < 0,0001. Jours d'alcool uniquement : 3 groupes x 3 jours (Buveurs faibles, n = 19 ; Grands buveurs, n = 5 Buveurs compulsifs, n = 17 ); jours alcool + quinine 3 groupes x 4 jours (Buveurs faibles, n = 19 ; Grands buveurs, n = 5 Buveurs compulsifs, n = 17). Les barres d'erreur indiquent SEM.

Les phénotypes ne différaient pas dans la consommation totale d'alcool au cours de la procédure de choix à deux bouteilles (Fig. S4). Néanmoins, de grandes différences individuelles dans l'auto-administration d'alcool et la sensibilité à la punition sont apparues après une consommation excessive d'alcool (Fig. 2F). Au cours des séances d'auto-administration de phénotypage STAR impunies, les buveurs élevés et compulsifs ont tous deux affiché une consommation d'alcool et une réponse opérante supérieures à celles des buveurs faibles (Fig. 2G, H). Bien que les buveurs excessifs et compulsifs ne diffèrent pas dans leur comportement d'auto-administration lors des séances d'alcool uniquement, la consommation d'alcool chez les buveurs compulsifs était beaucoup moins sensible à la punition que celle des buveurs faibles et élevés (Fig. 2I). Fait intéressant, l'impact de la punition sur la réponse de l'opérant était dissociable de l'apport et variait selon le phénotype, car les buveurs élevés et compulsifs affichaient des taux de réponse élevés tout au long des séances de punition malgré une consommation largement différente (Fig. 2I – J). Il est important de noter que les comportements phénotypiques n'étaient pas associés à des différences de poids du sujet (Fig. S5), ni à une sensibilité différentielle à la quinine elle-même, car il n'y avait aucune différence dans l'évitement de la quinine lorsqu'il était présenté dans un test de préférence gustative en dehors du contexte de l'alcool (Fig. S6).

Ces résultats confirment que la consommation répétée peut révéler des traits comportementaux latents très disparates, même lorsque les sujets sont exposés à des quantités similaires d'alcool. En effet, les différences limitées dans le comportement de consommation d'alcool observées lors des tests initiaux ont été exacerbées au fil du temps et de l'expérience pour former des phénotypes très disparates, malgré une consommation d'alcool équivalente lors des tests de choix à deux bouteilles. De plus, ces données soulignent que les évaluations multivariées révèlent des phénotypes distincts qui passeraient inaperçus en utilisant des mesures unidimensionnelles. Par exemple, les grands buveurs, qui sont définis par la covariance entre deux traits, montrent une réponse opérante accrue pendant les séances de phénotypage STAR punies malgré l'affichage de faibles niveaux de consommation (Fig. 2G – J). Les mesures dissociables de la consommation et de la réponse fournissent un axe supplémentaire du comportement lié à la consommation d'alcool permettant d'évaluer les sujets et peuvent permettre une évaluation discrète des processus comportementaux appétitifs et consommatoires qui se produisent lors de la consommation d'alcool [64, 65].

Les procédures et les analyses présentées jusqu'à présent établissent une plate-forme à haut débit pour l'évaluation quantitative de plusieurs mesures de résultats cliniquement pertinentes, déterminent l'émergence de comportements phénotypiques entre les sujets et dans le temps et, en diffusant les résultats empiriques dans un cadre conceptuel simple, peuvent être facilement intégrés avec les littératures translationnelles et cliniques. Cependant, d'un point de vue scientifique et pratique, pour que le cadre STAR facilite la cohésion entre les sous-domaines, cette approche doit également offrir des fonctionnalités attrayantes pour les chercheurs sur l'alcool avec diverses questions expérimentales et approches techniques.

L'intégration des neurotechnologies modernes aux procédures de consommation d'alcool chez les rongeurs représente un défi permanent dans le domaine en raison de l'exigence de structures de tâches spécifiques, de matériel spécialisé et de lectures comportementales résolues dans le temps [23, 66, 67, 68]. STAR est explicitement conçu et optimisé pour contourner ces défis. L'utilisation de sippers motorisés pour l'administration d'alcool et la détection temporelle précise du léchage permet de mettre en œuvre des techniques qui nécessitent un matériel d'attache et de montage sur la tête, tels que des microscopes miniatures ou une photométrie à fibre, sans altération de la procédure [43]. De plus, les réponses sur les opérandes actifs et inactifs, les réponses renforcées et la consommation d'alcool sont intrinsèquement espacées dans le temps grâce à l'utilisation d'un programme de renforcement FR 10, permettant des comparaisons claires des mesures neuronales résolues dans le temps sur plusieurs stimuli [23, 66]. Les données comportementales de la série chronologique sont enregistrées tout au long de toutes les sessions d'auto-administration et fournissent un moyen d'interface avec les techniques d'enregistrement et de manipulation in vivo ainsi que l'évaluation des comportements granulaires qui se produisent pendant la consommation d'alcool, tels que les modèles microstructuraux de comportement de léchage (Fig. S7).

Alors que le phénotypage STAR ne nécessite qu'une mesure volumétrique de la consommation d'alcool, qui est enregistrée comme une seule mesure par session, l'inclusion de mesures de séries chronologiques fournit également un moyen de phénotypage approfondi. Par exemple, des enregistrements cumulatifs de réponses opérantes peuvent être générés pour visualiser les données intra-session (Fig. 3A, B), qui peuvent révéler une divergence phénotypique supplémentaire qui ne peut pas être observée avec des lectures comportementales brutes. En effet, l'analyse des séries chronologiques de la réponse et du taux de léchage lors de la première occasion pour les sujets de boire jusqu'à l'intoxication illustre une large variance entre et au sein des phénotypes dans les schémas temporels de comportement (jour 1 avant la frénésie, Fig. 3C), même s'il y avait peu de variance et aucune différence de groupe détectée dans la consommation globale d'alcool et la réponse à ce moment (cf Fig. 2A – C).

Le minutage précis des événements comportementaux est enregistré (échantillonné à 1 kHz, binning indiqué par un graphique), permettant une interface en ligne avec des techniques d'observation et de manipulation de l'activité neuronale ou avec des pipelines d'analyse post hoc, sans modifier aucun des paramètres de la tâche. Un événement superposé enregistre le taux de réponse pour les réponses actives (bleu, 10 s binning), les réponses inactives (gris, 10 s binning) et les lèchements (colorés par le phénotype du sujet, 1 s binning) pour 15 sujets pendant la session d'auto-administration pré-binge. Des différences individuelles entre les sujets et les phénotypes peuvent être observées dans les schémas temporels de réponse même lorsque les réponses totales au cours de la session affichent une variabilité limitée. B Enregistrements cumulatifs des réponses actives (gauche) et inactives (droite) pour les sujets individuels à partir de la première session d'auto-administration pré-binge. C Enregistrements cumulatifs des coups de langue pour les sujets individuels de la même session. Buveurs faibles, n = 19 ; Grands buveurs, n = 5 ; Buveurs compulsifs, n = 17.

Le phénotypage multivarié est apparemment utile, mais il reste à tester empiriquement si les mesures de résultats spécifiques essentielles au STAR, la consommation d'alcool seule et la consommation face à la punition, fournissent un aperçu en plus d'une seule mesure. Alternativement, ces mesures peuvent simplement représenter une redondance conceptuellement attrayante. Pour commencer à tester ces possibilités, nous avons traité un sous-ensemble d'animaux avec la naltrexone pharmacothérapeutique AUD approuvée par la FDA, qui réduit la consommation d'alcool chez certains patients AUD et diminue de manière fiable la consommation d'alcool dans les tests précliniques à deux bouteilles [33, 69]. Suite aux séances de phénotypage STAR, un sous-ensemble de sujets a été retesté dans une série de trois séances d'auto-administration d'alcool pour l'alcool seul ou avec punition (0, 0,25, 0,5 mM d'adultération de quinine, ordre croissant). Cette série a été testée deux fois, une fois avec un traitement à la naltrexone (1 mg/kg, ip) 30 minutes avant la séance comportementale et une fois avec une solution saline (contrebalancement aléatoire de l'ordre de traitement entre les sujets).

Nous avons constaté que, dans l'ensemble de tous les sujets testés, le traitement à la naltrexone diminuait la consommation d'alcool lors d'une auto-administration impunie par rapport au traitement salin (Fig. S8A). En revanche, bien qu'il y ait eu une certaine réduction de l'apport pendant les séances de punition à la quinine, ces effets n'ont atteint une signification statistique dans aucune des séances de punition (Fig. S8B, C). De plus, l'opérant répondant au nez actif n'a pas été modifié par le traitement à la naltrexone pendant les séances de punition à l'alcool seul ou à la quinine (Fig. S8D – F). La division des données par phénotype de sujet a révélé que les réductions induites par la naltrexone de la consommation d'alcool impunie étaient induites par les buveurs compulsifs alors qu'aucun effet de la naltrexone n'a été observé chez les buveurs faibles (Fig. S9A). Malgré l'absence d'effets de la naltrexone sur la consommation pendant les séances de punition ou sur la réponse active pendant tout type de séance, les buveurs compulsifs ont affiché une variance exceptionnellement large entre les sujets (Fig. S9B – F). Ensemble, ces résultats sont cohérents avec les études précédentes selon lesquelles la consommation d'alcool pendant l'auto-administration affiche généralement une traduisibilité inverse. Il est important de noter qu'ils soutiennent également l'idée que le cadre STAR fournit des informations supplémentaires sur des axes dissociables du comportement lié à la consommation d'alcool et que la prise en compte de mesures multiformes intra-sujet fournit une grande quantité d'informations qui ne sont pas redondantes avec la consommation d'alcool seule.

Ensuite, nous avons cherché à déterminer si le phénotypage STAR capture une variance significative dans les domaines comportementaux qui ne sont pas explicites pour l'analyse elle-même. Pour explorer cela, nous nous sommes concentrés sur l'influence des stimuli conditionnés par l'alcool, qui peuvent déclencher un comportement de recherche en l'absence d'alcool, un processus distinct de la consommation continue d'alcool et considéré comme d'une importance cruciale dans la précipitation des événements de rechute [65, 70]. Parce que STAR utilise une procédure opérante où les animaux apprennent les signaux contextuels et discrets associés à la consommation d'alcool, les taux d'extinction opérante ainsi que la force de motivation des signaux conditionnés par l'alcool peuvent être facilement testés au besoin pour des questions expérimentales spécifiques. Deux semaines après la fin des sessions de phénotypage STAR, les animaux ont été testés pour la résistance à l'extinction lors de deux sessions quotidiennes d'une procédure d'extinction, suivies de deux sessions de renforcement conditionné pour tester la force motivationnelle des stimuli associés à l'alcool (Fig. 4A). Pendant les séances d'extinction, les réponses n'avaient aucune conséquence et le tube de sipper n'était jamais prolongé. Dans les séances de renforcement conditionné, la première réponse du côté actif était renforcée, après quoi le programme revenait à FR 10 pour le reste des séances. La réponse est renforcée par l'extension de 10 s du sipper, cependant, le sipper est sec/vide et aucun alcool ne peut être obtenu pendant la session, bien que le reste des paramètres expérimentaux soient identiques à ceux des sessions de phénotypage.

Une chronologie expérimentale. Extinction : après l'achèvement de la procédure STAR et du phénotypage (Fig. 1), les animaux sont testés pour répondre dans des conditions d'extinction où les réponses sur le nez précédemment actif n'ont aucune conséquence (Session 1–2). Ensuite, les animaux sont testés pour déterminer le renforcement conditionné répondant aux signaux associés à l'alcool en tant que mesure de la recherche d'alcool (Session 3-4). Renforcement conditionné (recherche d'alcool) : pendant le renforcement conditionné, la première réponse sur les résultats actifs de poussée de nez dans la présentation de la gorgée et la réponse pendant le reste des deux sessions est renforcée selon un programme de renforcement à ratio fixe de 10. Après la première présentation, la contingence est identique aux séances d'auto-administration de pré-binge et de phénotypage STAR, à l'exception que la gorgée ne contient aucun liquide, et donc le taux de réponse est utilisé comme mesure de la recherche d'alcool en l'absence d'accès à l'alcool. B Enregistrements cumulatifs individuels (à gauche) et moyennés (à droite) des réponses sur les sessions d'extinction précédemment actives (les deux sessions de 60 minutes ont été concaténées en un seul enregistrement, indiqué par la ligne pointillée). C Réponses sur les piqûres de nez précédemment actives et inactives au cours des deux sessions d'extinction. Au cours de la première session d'extinction, les grands buveurs ont montré une plus grande réponse au nez-poke précédemment actif par rapport aux petits buveurs (ANOVA à deux voies, nez-poke F(1, 12) = 18,26, p = 0,0011 ; phénotype, F(2, 12) = 2,067, p = 0,1693 ; nez x phénotype F(2, 12) = 2,040, p = 0,1727). Au cours de la deuxième session d'extinction, un effet principal de nose-poke est resté mais aucune différence n'a été détectée entre les phénotypes (ANOVA à deux voies, nose-poke F(1, 12) = 19,08, p = 0,0009 ; phénotype, F(2, 12) = 1,695, p = 0,2248 ; nose-poke x phénotype F(2, 12) = 1,377, p = 0,2895). D Enregistrements cumulatifs individuels (à gauche) et moyens (à droite) des réponses sur les séances de renforcement conditionnées actives par rapport aux séances de renforcement conditionné (les deux séances de 60 minutes ont été concaténées en un seul enregistrement, indiqué par la ligne pointillée). E Réponses sur les coups de nez actifs et inactifs au cours des deux séances de renforcement conditionné. Les grands buveurs et les buveurs compulsifs ont répondu davantage au nez actif par rapport aux petits buveurs pendant les deux premières (ANOVA à deux facteurs, nez-poke F(1, 12) = 29,24, p = 0,0002 ; phénotype, F(2, 12) = 3,644, p = 0,0580 ; nez x phénotype F(2, 12) = 4,118, p = 0,0435) et deuxième (ANOVA à deux voies, nez-poke F(1, 12) = 45,97, p < 0,0001 ; phénotype, F(2, 12) = 4,080, p = 0,0445 ; nez-poke x phénotype F(2, 12) = 4,674, p = 0,0315). Toutes les comparaisons ont utilisé le test de Tukey : *p < 0,05 ; **p < 0,01. Buveurs faibles, n = 4 ; Grands buveurs, n = 5 ; Buveurs compulsifs, n = 6. Les barres d'erreur indiquent SEM.

Pendant l'extinction, les grands buveurs ont répondu davantage à l'opérande précédemment actif que les petits buveurs lors de la première session d'extinction mais pas de la deuxième session d'extinction (Fig. 4B, C), ce qui suggère que le phénotype des grands buveurs est associé à la résistance à l'extinction de la réponse à l'alcool. Pendant le renforcement conditionné, les animaux ont montré une réponse robuste pour obtenir l'accès au stimulus associé à l'alcool, certains sujets répondant plusieurs centaines de fois au cours des deux sessions de 60 minutes (Fig. 4D). Les grands buveurs et les buveurs compulsifs ont affiché une réponse plus élevée que les petits buveurs au cours des deux sessions (Fig. 4E), démontrant que l'appartenance au phénotype des grands buveurs et des buveurs compulsifs était prédictive d'un comportement de renforcement conditionné par l'alcool accru mesuré en l'absence de tout accès à l'alcool. Ensemble, ces données démontrent davantage les diverses questions de recherche qui peuvent être abordées dans le cadre STAR et mettent en évidence l'utilité de la méthode de phénotypage STAR pour capturer des phénotypes significatifs qui prédisent la variance dans des domaines comportementaux connexes.

Un élément clé du cadre STAR est sa modularité, qui repose sur la normalisation du groupe, de sorte que le phénotypage est déterminé sur la base de valeurs normalisées en pourcentage de la moyenne du groupe dérivées de sujets exécutés dans des conditions expérimentales identiques. Comme pour toute analyse des différences individuelles, la taille de l'échantillon est un déterminant majeur des résultats de l'analyse, et la normalisation du groupe est susceptible d'amplifier davantage l'influence potentielle du nombre de sujets. La détermination de la stabilité du phénotypage STAR en fonction de la taille de l'échantillon est donc primordiale pour son utilité en tant que cadre commun pouvant être mis en œuvre dans tous les laboratoires. À cette fin, nous avons mis en œuvre un test de rééchantillonnage permuté dans lequel des échantillons de taille variable ont été générés de manière itérative via un sous-échantillonnage aléatoire de l'ensemble de données complet (tailles d'échantillon de 2 à 41 sujets, 100 itérations chacun). Chaque sous-échantillon a été analysé indépendamment de sorte que la normalisation du groupe a été redéterminée à chaque fois et les attributions de phénotype dérivées de l'analyse du sous-échantillon ont ensuite été comparées à celles effectuées à partir de l'ensemble de données complet. Ainsi, par des tests de permutation, la probabilité empirique de changer l'attribution du phénotype en fonction de la taille de l'échantillon a été déterminée (Vidéo supplémentaire 1 et Fig. S10A). Nous démontrons qu'à des tailles d'échantillons ≥ 12 sujets, l'attribution de phénotype devient très stable dans notre ensemble de données (Fig. S10B). Pour les meilleures pratiques de mise en œuvre du phénotypage STAR dans tous les laboratoires, nous recommandons une taille d'échantillon minimale par défaut d'au moins 15 sujets, testés dans des conditions expérimentales identiques, avant que le phénotypage STAR ne soit effectué. Cette recommandation est conçue comme un point de départ, après quoi des paramètres statistiques exacts peuvent être adaptés à la question expérimentale et à la variabilité observée.

Comme indiqué ci-dessus, une recommandation majeure de la littérature méta-analytique sur les modèles précliniques est de mettre davantage l'accent sur les paramètres comportementaux qui ont conservé les fondements biologiques chez les sujets animaux et humains. Il s'agit, bien sûr, d'un objectif général qui ne peut pas être abordé dans une expérience singulière ou dont on ne peut s'attendre à ce qu'il ait une solution binaire singulière. Néanmoins, aller de l'avant vers cet objectif est primordial. Ainsi, nous avons ensuite cherché à explorer les marqueurs neurobiologiques potentiels qui pourraient distinguer les phénotypes STAR dans le but global de fournir une base pour une évaluation continue de la congruence avec les facteurs distinguant les différences individuelles dans les comportements de consommation chez l'homme. Nous avons précédemment démontré que les manipulations optogénétiques des neurones du cortex préfrontal médian (mPFC) qui se projettent vers la zone grise périaqueducale dorsale (dPAG) produisent une modulation bidirectionnelle des comportements compulsifs de consommation d'alcool [43]. Par la suite, deux études indépendantes de neuroimagerie chez des sujets humains ont explicitement évalué des hypothèses a priori basées sur nos conclusions et ont trouvé des résultats hautement congruents impliquant l'activité corticale du tronc cérébral en tant que neuro-biomarqueur de vulnérabilité aux comportements compulsifs de consommation d'alcool [44, 45]. Nous avons donc concentré nos efforts sur mPFC et dPAG pour approfondir cette enquête inter-sous-domaines sur la base biologique des comportements pertinents pour l'AUD [43, 44, 45, 71].

Pour rechercher des neuro-biomarqueurs qui pourraient expliquer la variance des comportements d'alcool chez les animaux, nous avons utilisé la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS) pour effectuer un dépistage neurochimique selon la procédure STAR. Vingt-quatre heures après une dernière séance d'auto-administration d'alcool, les animaux ont été sacrifiés, des échantillons de mPFC et de dPAG ont été prélevés pour analyse, et les concentrations de 23 neurotransmetteurs, précurseurs et métabolites ont été déterminées pour chaque région sur 15 sujets via LC-MS (tableau S1–3). Nous avons d'abord évalué les marqueurs potentiels d'une consommation d'alcool accrue ou d'une consommation d'alcool résistant aux punitions en corrélant les concentrations de chaque analyte séparément avec les deux mesures de phénotypage STAR (consommation d'alcool normalisée ou alcool + quinine) (Fig. 5). Dans le mPFC, nous avons constaté que les niveaux de 5-HT, son métabolite principal 5-HIAA et le métabolite de la dopamine DOPAC étaient tous positivement corrélés à la consommation d'alcool seul (Fig. 5B). Nous n'avons pas trouvé de relations significatives entre les niveaux de mPFC de l'un des 23 analytes et les valeurs normalisées d'alcool + quinine des sujets, ce qui suggère que le mPFC peut jouer un rôle plus important dans la distinction d'un trait de consommation élevé que la consommation compulsive. Dans les tissus dPAG, la consommation d'alcool était associée à des concentrations plus élevées de 5-HT et de dopamine et de leurs métabolites, ainsi qu'à des concentrations accrues de GABA et de glutamate (Fig. 5C). Contrairement au mPFC, nous avons constaté que les concentrations de transmetteurs excitateurs (glutamate, acide aspartique) et inhibiteurs (GABA) et leur précurseur (glutamine) étaient positivement corrélés avec les valeurs d'apport d'alcool + quinine (Fig. 5C, voir Fig. S11 pour une visualisation supplémentaire des données). Ces résultats sont conformes à ceux de Jia et ses collègues [44] suggérant que l'équilibre excitateur/inhibiteur dans le dPAG est un déterminant critique de la vulnérabilité de l'AUD ainsi que des phénotypes au sein de l'AUD.

A Les animaux ont été sacrifiés 24 h après une dernière séance d'auto-administration d'alcool et des échantillons de mPFC et de dPAG ont été préparés pour analyse par chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS). Vingt-trois analytes ont été quantifiés dans chaque région et des corrélations ont été effectuées pour déterminer la relation entre l'analyte et l'auto-administration lors des sessions post-test pour les sessions alcool seul et alcool + quinine. Les valeurs B, C r pour chaque corrélation sont indiquées par la taille et la couleur du cercle. Les corrélations statistiquement significatives sont signalées par des astérisques. Les concentrations de chaque analyte par phénotype se trouvent dans les tableaux supplémentaires 1 à 3. B Dans le mPFC, il y avait une corrélation positive entre l'acide aspartique, la cystéine, le 5-HIAAA, le 5-HT et le DOPAC et l'auto-administration d'alcool pendant les séances post-test. Aucun analyte corrélé à la consommation lors des séances post-test alcool+quinine. C Dans le dPAG, il y avait de fortes corrélations entre plusieurs analytes et l'auto-administration d'alcool seul. De plus, les concentrations d'acide aspartique, de GABA, de glutamate et de glutamine étaient positivement corrélées avec la consommation d'alcool + quinine. Coefficient de corrélation de Spearman : *p < 0,05 ; **p < 0,01 ; ***p < 0,001. Buveurs faibles, n = 4 ; Grands buveurs, n = 5 ; Buveurs compulsifs, n = 6.

Il est essentiel pour la recherche fondamentale et translationnelle que les études examinent à la fois des sujets masculins et féminins [72, 73]. En conséquence, les souris femelles ont été testées dans le cadre STAR en utilisant la même méthodologie décrite pour les sujets mâles ci-dessus afin de déterminer si les mêmes paramètres fournissent également une évaluation robuste des différences individuelles dans le renforcement de l'alcool chez les souris femelles. En utilisant la même procédure d'acquisition, les sujets féminins (Fig. S12) ont facilement acquis un opérant répondant à l'alcool (92 % répondaient aux critères, Fig. S13A). Semblables aux sujets masculins, les phénotypes ne différaient pas en jours d'acquisition ou en consommation totale d'alcool tout au long de l'acquisition (Fig. S13C, D). Après l'acquisition, les sujets féminins ont été testés dans des conditions identiques à celles décrites ci-dessus, évaluant d'abord le comportement d'auto-administration à la première occasion de boire jusqu'à l'intoxication, puis effectuant un phénotypage STAR après un protocole de consommation excessive d'alcool de deux semaines (Fig. S14).

Reflétant les résultats des souris mâles, chez les souris femelles, nous n'avons trouvé aucune différence entre les phénotypes de consommation d'alcool (Fig. S15B), mais les buveurs compulsifs ont montré une augmentation de la réponse opérante pour l'accès à la gorgée (Fig. S15C) pendant les séances d'auto-administration pré-binge pour l'alcool pur. Les phénotypes différaient dans l'auto-administration lorsque l'alcool était puni par la falsification de la quinine, les buveurs compulsifs affichant une consommation plus élevée que les buveurs faibles (Fig. S15D). Les buveurs compulsifs et les gros buveurs ont affiché des taux de réponse plus élevés que les petits buveurs lors des séances de falsification de la quinine (Fig. S15E).

Chez les souris femelles, les phénotypes ne différaient pas en termes de consommation d'alcool ou de préférence par rapport à l'eau au cours de la procédure de choix à deux bouteilles (Fig. S16). Néanmoins, comme chez les sujets masculins, de grandes différences individuelles dans l'auto-administration d'alcool et la sensibilité à la punition étaient clairement évidentes lors des séances de phénotypage STAR effectuées après une consommation excessive d'alcool (Fig. S15F). Au cours des séances d'auto-administration de phénotypage STAR, les buveurs excessifs et compulsifs ont tous deux affiché une consommation d'alcool et une réponse opérante supérieures à celles des buveurs faibles (Fig. S15G, H). Bien que les buveurs excessifs et compulsifs ne diffèrent pas dans leur comportement d'auto-administration lors des séances d'alcool uniquement, la consommation d'alcool chez les buveurs compulsifs était beaucoup moins sensible à la punition par rapport aux buveurs faibles et élevés (Fig. S15I). De plus, les buveurs compulsifs ont affiché une réponse opérante plus élevée que les buveurs faibles pendant les séances d'alcool + quinine (Fig. S15J). Il est important de noter que, comme chez les hommes, les comportements phénotypiques n'étaient pas associés à des différences de poids du sujet (Fig. S17) ni à une sensibilité différentielle à la quinine elle-même, car il n'y avait aucune différence dans l'évitement de la quinine lorsqu'il était présenté dans un test de préférence gustative en dehors du contexte de l'alcool (Fig. S18). Ensemble, ces résultats démontrent que STAR permet des tests robustes chez les sujets masculins et féminins. Des protocoles détaillés, du code et des ressources associées pour la mise en œuvre de STAR ont été mis à disposition gratuitement (https://github.com/Siciliano-Lab/STAR).

Le développement de modèles précliniques et l'avancement vers les paramètres cliniques sont une force de longue date du domaine de l'alcool. Des décennies de débat ouvert ainsi que de traduction directe et inverse à travers diverses espèces modèles ont constamment conduit à une optimisation rigoureuse des modèles animaux, qui a finalement produit plusieurs interventions pharmacothérapeutiques approuvées pour l'AUD [33, 35, 74, 75]. Cependant, à mesure que les objectifs cliniques évoluent vers des stratégies de médication personnalisées, il existe un besoin croissant de modèles précliniques de consommation d'alcool qui capturent les différences individuelles et intègrent des évaluations multimodales de comportements spécifiques dans le spectre AUD [52, 53]. Dans le même temps, les progrès des neurotechnologies pour interroger l'activité cellulaire in vivo en temps réel ont rapidement transformé les neurosciences comportementales mais sont souvent incompatibles avec les modèles AUD établis, entraînant une divergence des méthodologies dans tout le domaine [43, 76, 77]. Ici, pour résoudre ces problèmes, nous établissons une approche de suivi structuré du renforcement de l'alcool. Nous (1) validons que le phénotypage STAR fournit une méthode facilement transférable pour extraire des classifications significatives de la dynamique longitudinale dans des domaines comportementaux multimodaux, (2) démontrons la modularité de STAR pour poursuivre avec souplesse une gamme de questions expérimentales, y compris l'incorporation de modèles précliniques établis, et (3) identifier plusieurs biomarqueurs potentiels de vulnérabilité à la consommation d'alcool via le profilage neurochimique de mPFC et dPAG.

L'apprentissage par renforcement est largement utilisé et compris dans toutes les disciplines, ce qui permet d'évaluer les résultats à travers les paradigmes et les espèces, y compris les expériences humaines en laboratoire [78, 79]. Dans le cadre STAR, la consommation volontaire d'éthanol et la consommation d'alcool résistante à la punition sont évaluées dans une tâche de renforcement opérant. La mesure de la consommation d'alcool et de la résistance à la punition dans des conditions de renforcement opérant et l'approche de phénotypage subséquente sont les deux éléments centraux de STAR ; un certain nombre de questions expérimentales peuvent être abordées de manière flexible en incorporant des tests supplémentaires dans le cadre opérant (par exemple, le renforcement conditionné) ou en les combinant avec d'autres tests (par exemple, le choix de deux bouteilles). L'analyse de phénotypage elle-même est la seule composante entièrement rigide - nous recommandons que le calcul soit effectué de manière identique pour permettre la comparaison entre les études (voir méthodes et référentiel en ligne).

STAR remplit plusieurs critères qui ont été identifiés dans toutes les disciplines comme des caractéristiques avantageuses pour les modèles précliniques. Nous démontrons que la variance de la consommation d'alcool et de la consommation d'alcool malgré la punition définit trois phénotypes, que nous appelons les buveurs faibles, élevés et compulsifs. Il est important de noter que cette approche relativement simple capture la variance entre les mesures de résultats pertinentes pour l'AUD qui n'ont pas été incluses dans l'analyse de phénotypage. Par exemple, ces phénotypes divergent également dans les taux de réponse opérante lors de l'auto-administration d'alcool, de la résistance à l'extinction et de la recherche d'alcool. De plus, ces mesures semblent être des lectures de processus dissociables au sein du renforcement de l'alcool qui se manifestent différemment selon les phénotypes. Comme mentionné ci-dessus, cette structuration permet d'utiliser le même cadre pour une gamme d'applications et a spécifiquement la flexibilité nécessaire pour les questions scientifiques fondamentales, avec le cadre formel qui est utile pour les pipelines translationnels précliniques.

L'essai d'extinction et de renforcement conditionné, bien qu'il ne soit pas un composant requis de STAR, fournit une lecture robuste du comportement de recherche d'alcool. La réponse aux stimuli associés à la drogue a été largement utilisée dans la littérature sur les stimulants comme mesure du besoin de drogue, mais les protocoles de réponse conditionnée par l'alcool ne sont pas aussi bien établis, en particulier chez la souris. Fait intéressant, nous constatons que la plupart des sujets affichent des taux de réponse plus élevés lors de la deuxième session de renforcement conditionné. Nous supposons que cet effet peut être analogue au phénomène "d'incubation" qui a été largement étudié dans la littérature préclinique sur la cocaïne, selon lequel la réponse à des stimuli conditionnés par la drogue affiche des augmentations dépendant du temps au cours de l'abstinence [80, 81]. Dans ce cas, la réponse accrue semble se produire en fonction de l'exposition au renforçateur conditionné par l'alcool, ce qui peut être plus analogue à la littérature clinique qu'un phénomène purement dépendant du temps [82, 83]. Il est important de noter que, quels que soient les moteurs psychologiques sous-jacents, cet effet est motivé par la présentation du renforçateur conditionné, car la réponse dans des conditions d'extinction a diminué au cours de deux séances.

Nous utilisons cette tâche pour analyser les phénotypes individuels qui émergent au fil du temps et identifier les biomarqueurs potentiels pour cette divergence phénotypique. En utilisant la LC-MS pour évaluer une gamme d'analytes dans le mPFC et le dPAG, nous montrons que les analytes liés à la dopamine et à la 5-HT dans le mPFC et le dPAG étaient positivement corrélés à la consommation lors de l'auto-administration d'alcool, mais qu'il n'y avait aucune corrélation entre les concentrations de l'une des vingt-trois molécules testées et la consommation d'alcool lors des séances punies. En revanche, les transmetteurs excitateurs et inhibiteurs du dPAG étaient positivement corrélés à la consommation compulsive. Ces données suggèrent que l'activité de la monoamine peut être un biomarqueur répandu de la consommation élevée d'alcool, ce qui est cohérent avec de multiples études cliniques démontrant une activité élevée de la dopamine et de la 5-HT chez les gros buveurs qui peut être observée dans plusieurs régions du cerveau et dans le LCR en circulation. En outre, ils s'ajoutent aux preuves croissantes que l'activité dPAG est un biomarqueur de la vulnérabilité aux comportements de consommation compulsive et peut représenter un substrat neurobiologique différenciant les phénotypes compulsifs des phénotypes de consommation élevée [43, 44, 45, 84].

Bien que nous établissions l'utilisation de STAR chez les souris mâles et femelles dans des expériences parallèles, nous n'avons pas rapporté d'analyse directe de l'effet du sexe sur les mesures de résultats car nous estimons qu'une interprétation claire de tout dimorphisme sexuel possible nécessite des expérimentations supplémentaires, qui sont en cours. Qualitativement, les souris femelles présentaient, en général, une consommation d'alcool considérablement inférieure à celle des mâles lors des séances d'auto-administration (cf. Fig. 1 et Fig. S14), ce qui permet de conclure que les mâles sont donc plus enclins à boire de l'alcool que les femelles. Cependant, lors du choix de deux bouteilles, chez les mêmes animaux, ces différences ne sont pas évidentes (cf. Fig. S4A et S16A). Cela rappelle les découvertes récentes dans la littérature sur la cocaïne et les opioïdes montrant que malgré l'opinion de longue date selon laquelle les femmes ont des taux d'auto-administration plus élevés, cette relation est abolie ou même inversée lorsqu'un effort est nécessaire pour obtenir la drogue ou lorsqu'elle est présentée comme un choix discret entre des renforçateurs [85,86,87]. Nous et d'autres avons récemment appelé à mettre davantage l'accent sur les interactions sexe x environnement, plutôt que sur les allégations de dimorphisme sexuel, lors de l'interprétation des données d'auto-administration de drogues et d'alcool [88,89,90]. STAR fournit une plate-forme pour les enquêtes sur les sujets féminins à l'avenir, ainsi qu'un cadre quantitatif pour l'analyse des interactions sexe x horaire x environnement lors de l'étude spécifique des différences sexuelles. Les expériences présentées n'ont pas été conçues pour analyser les effets potentiels spécifiques au sexe et nous mettons en garde contre leur interprétation en tant que telle. Au contraire, ces expériences parallèles visaient à établir l'utilisation de STAR pour enquêter sur des sujets masculins et féminins. La véracité de cette approche est étayée par le fait que les phénotypes peuvent être clairement séparés dans les deux cas et que l'appartenance au phénotype correspond à des variables comportementales qui ne sont pas incluses dans l'analyse du phénotype elle-même (par exemple, la pression sur le levier) avec un degré remarquable de similitude entre les sexes.

Ensemble, nous établissons un nouveau cadre pour répondre aux questions fondamentales concernant l'activité biologique de l'alcool et rendons ce protocole disponible gratuitement dans l'espoir qu'il puisse faciliter la cohésion entre les sous-domaines pour permettre une meilleure compréhension de l'AUD (voir les méthodes pour le référentiel de ressources). Nous proposons STAR comme nouveau modèle flexible pour l'étude du développement de l'AUD et d'autres SUD avec du temps et de l'expérience chez les hommes et les femmes. La possibilité d'avoir une tâche unique qui suit les différences individuelles tout au long du développement de l'AUD est toujours d'une grande pertinence. La flexibilité et la capacité de STAR à s'intégrer facilement aux technologies et outils existants en font un modèle solide pour étudier le développement individuel de la consommation et de la compulsion accrues d'alcool d'un point de vue comportemental, de circuit et de population.

Des souris mâles et femelles C57BL/6 J ont été utilisées pour toutes les expériences (Jackson Laboratory). Les animaux sont arrivés à l'âge de 8 semaines et ont été autorisés à s'acclimater à l'installation pendant au moins une semaine avant que tout test ne soit effectué. Les animaux ont été logés en groupes de cinq sous un cycle lumière-obscurité inversé de 12 h avec un accès à l'eau ad libitum. Chow (Picolab 5L0D, LabDiet) a été administré quotidiennement à des besoins légèrement supérieurs en calories, de sorte qu'un poids adulte sain a été maintenu tout au long des expériences (mâles : 2,9 à 3 g/animal/jour, femelles : 2,6 à 2,7 g/animal/jour, correspondant à environ 8,7 et 7,5 kcalME/jour pour les hommes et les femmes, respectivement) [91, 92]. Toutes les expériences impliquant l'utilisation d'animaux étaient conformes aux directives du NIH et approuvées par le Vanderbilt Institutional Animal Care and Use Committee.

Toutes les expériences de conditionnement ont été réalisées dans une chambre de conditionnement opérant (Skinner box, Med Associates). Deux orifices de nez éclairés ont été positionnés de chaque côté d'un orifice de récompense avec un tube d'aspiration rétractable (Med Associates, ENV-352AW). Les coups de nez ont été détectés par des coupures de faisceau infrarouge et les coups de langue ont été détectés par un lickomètre à résistance (Med Associates, ENV-250C). Toutes les sessions ont été exécutées dans l'obscurité pendant le cycle d'obscurité des animaux, et les souris ont été surveillées en continu via des caméras infrarouges aériennes (Security Camera Warehouse).

Les sujets ont été testés une fois par jour lors de séances d'une heure. Sauf indication contraire, de l'éthanol à 15 % (v/v), préparé à partir d'une solution mère à 95 % et dilué dans de l'eau ultrapure, a été utilisé partout. Les souris ont été pesées à la fin de chaque session quotidienne et nourries après que tous les animaux aient terminé leur expérience pour la journée. Les coups de nez étaient illuminés pour signaler le début de chaque session (sauf pour l'entraînement au magazine) et la réponse au coup de nez inactif n'avait aucune conséquence programmée tout au long (côté actif contrebalancé entre les animaux).

Pendant l'acquisition, les séances ont été interrompues lorsque l'animal a atteint 100 coups de langue ou après une heure, selon la première éventualité. L'acquisition a été réalisée en trois phases, décrites ci-dessous. Si, au cours d'une phase, les animaux ne remplissaient pas les critères pendant trois sessions consécutives, ils étaient renvoyés à la phase précédente jusqu'à ce que les critères d'avancement soient à nouveau remplis. Si un sujet était renvoyé à une phase précédente trois fois au total, il était retiré de l'expérience (voir les figures S2 et S12 pour les taux d'acquisition / d'attrition).

Les animaux ont été placés dans la chambre de conditionnement opérant avec le tube d'aspiration constamment étendu. Une fois que le plafond de 100 léchages a été atteint, la gorgée a été rétractée et le sujet a été déplacé vers l'acquisition de conditionnement opérant le jour suivant.

Critère 1 : La réponse au nez-poke actif a été renforcée par l'extension de la gorgée pendant 30 s sous un programme FR 1. Les animaux ont été déplacés vers le deuxième critère une fois que le plafond de 100 léchages a été atteint pendant deux jours consécutifs.

Critère 2 : La réponse a continué d'être renforcée sous un horaire FR 1, mais la durée d'accès a été raccourcie à 10 s. Les animaux ont été déplacés vers la phase de discrimination opérante une fois que le plafond de 100 léchages a été atteint pendant deux jours consécutifs.

L'exigence de réponse a été portée à un horaire FR 5 pour un accès de 10 s. Les animaux ont été considérés comme acquis une fois qu'ils ont affiché un taux de réponse ≥ 70 % du côté "actif" (actif/[réponses actives + inactives]) et atteint le plafond de 100 léchages pendant deux sessions consécutives.

Le jour suivant la fin de l'acquisition, les animaux ont couru pendant une session d'une heure par jour (sans bouchon de léchage) et les sessions ont progressé dans un ordre fixe, quelle que soit la performance. La réponse a été renforcée dans le cadre d'un programme FR 10 par la présentation de la gorgée pendant 10 s tout au long.

Pendant les jours 1 à 3, la gorgée contenait 15 % d'éthanol (v/v). Pendant les jours 4 à 7, l'éthanol a été frelaté avec de la quinine à des concentrations croissantes pour chaque session (250, 500, 750 et 1000 µM dans 15 % d'EtOH).

Le jour suivant la fin de l'époque de pré-consommation, les animaux ont eu accès à l'alcool dans le cadre d'une procédure de choix à deux bouteilles connue pour entraîner de manière fiable des niveaux de consommation excessive [43, 93]. Les animaux ont été placés individuellement dans une cage propre et ont laissé 30 minutes s'acclimater avant que deux bouteilles contenant 15 % d'éthanol (v/v) ou d'eau ne soient placées sur le dessus de la cage avec le bec s'étendant dans la cage (côté contrebalancé pendant des jours, bouteilles allumées à 2 heures dans le cycle d'obscurité). Pendant les quatre premiers jours, les animaux ont eu deux heures d'accès et le cinquième jour, les animaux ont eu quatre heures d'accès. Les deux jours suivants étaient des jours d'abstinence au cours desquels les animaux restaient dans leurs cages d'origine. Ce cycle d'une semaine (quatre jours d'accès de 2 heures, un jour d'accès de 4 heures et deux jours d'abstinence) a été répété (14 jours au total).

Les séances de phénotypage STAR ont commencé le lendemain du dernier jour d'abstinence de l'époque de la frénésie. L'expérience était identique dans sa structure et ses paramètres à l'époque pré-binge.

Pour effectuer le phénotypage STAR, deux valeurs sont calculées pour chaque animal et exprimées en pourcentage de la moyenne de l'échantillon : (1) g/kg moyen du sujet consommé sur 3 sessions d'alcool uniquement [consommation d'alcool = (moyenne du sujet session 1-3 (g/kg)/moyenne de tous les sujets jour 1-3 (g/kg)) * 100], et (2) g/kg moyen du sujet sur 4 sessions d'alcool+quinine [consommation d'alcool+quinine = (moyenne du sujet session 4 –7 (g/kg)/moyenne de tous les sujets jours 4–7 (g/kg))*100]. Sur la base des valeurs calculées pour la consommation d'alcool et la consommation d'alcool + quinine, les animaux sont affectés à l'un des trois phénotypes. Les animaux dont les valeurs d'alcool et d'alcool+quinine sont inférieures à la moyenne sont considérés comme des "faibles buveurs" [alcool <100 % et alcool+quinine <100 %] ; ceux dont les valeurs étaient supérieures à la consommation moyenne d'alcool mais inférieures à la moyenne d'alcool+quinine étaient considérés comme des "gros buveurs" [alcool > 100 % et alcool+quinine < 100 %] ; les animaux avec des valeurs d'alcool+quinine supérieures à la moyenne ont été considérés comme des « buveurs compulsifs » [alcool+quinine > 100 %]. Pour la visualisation, nous recommandons de tracer les valeurs pour tous les animaux sous forme de nuage de points où x = [valeurs d'alcool + quinine] et y = [valeurs d'alcool uniquement].

Pendant l'extinction, les tubes de sipper ont été remplis d'alcool et placés dans le sipper extensible identique aux sessions précédentes, mais les coups de nez n'étaient pas renforcés de chaque côté et le sipper est resté rétracté tout au long. Les animaux ont été testés dans ces conditions pendant deux séances quotidiennes consécutives d'une heure, suivies de deux jours de test de renforcement conditionné. Pendant le renforcement conditionné, les tubes d'aspiration ont été laissés vides/secs, mais placés sur le port rétractable comme d'habitude. Le premier coup de nez sur le côté actif a entraîné la présentation de la gorgée sèche pendant 10 s. Après la première présentation, l'exigence de réponse pour un accès de 10 s à la gorgée sèche a été portée à FR 10 pour le reste de la session.

Une fois toutes les expériences terminées, un sous-ensemble d'animaux a effectué une dernière journée d'auto-administration d'alcool (FR 10 → 10 s sipper access, 1 h sessions). Au total, 24 h après l'auto-administration finale, les animaux ont été sacrifiés, les cerveaux ont été congelés instantanément, puis sectionnés sur un cryostat (Leica) en tranches de 200 microns. Des poinçons de tissu (diamètre de 500 microns) ont été utilisés pour obtenir des échantillons de mPFC et de dPAG à partir des tranches, qui ont ensuite été stockés à -80 ° C jusqu'à juste avant l'analyse. En bref, les poinçons de tissu ont été homogénéisés, 23 analytes d'intérêt ont été quantifiés simultanément à partir de chaque échantillon à l'aide de LC/MS, et les concentrations d'analyte ont été normalisées à la teneur totale en protéines de l'échantillon (voir Méthodes supplémentaires pour plus de détails).

Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de GraphPad Prism (V9). Des comparaisons entre trois variables ou plus ont été effectuées à l'aide d'ANOVA unidirectionnelle ou d'ANOVA bidirectionnelle (suivies du test de Tukey lorsque des comparaisons planifiées ont été effectuées ou que des interactions ont été détectées). Les valeurs P < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.

Des programmes de contrôle des boîtes opérantes ainsi que des procédures opératoires standard détaillées, conçues pour être accessibles aux chercheurs qui n'ont peut-être pas une expérience approfondie du conditionnement opérant, ont été mis à disposition : https://github.com/Siciliano-Lab/STAR.

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Ce travail a été soutenu par les subventions du NIH R00 DA04510 (NIDA), R01 AA030115 (NIAAA), U01 AA029971 (NIAAA), Alkermes Pathways Research Award, la Brain Research Foundation et la Whitehall Foundation (CAS). PRM est soutenu par une bourse NIH (F31 AA029626).

Département de pharmacologie, Vanderbilt Brain Institute, Vanderbilt Center for Addiction Research, Vanderbilt University, Nashville, TN, 37232, États-Unis

Alex R. Brown, Hannah E. Branthwaite, Zahra Z. Farahbakhsh, Snigdha Mukerjee, Patrick R. Melugin, Keaton Song et Cody A. Siciliano

Département de neurobiologie, Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Habiba Noamany

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ARB et CAS ont conçu conjointement le projet. ARB, CAS, ZZF ont conçu les expériences. ARB, HEB, ZZF, SM, PRM et KS ont collecté des données. CAS et HN ont développé le code d'analyse MATLAB. ARB, ZZF, CAS ont effectué l'analyse. ARB et CAS ont créé les figures et rédigé l'article.

Correspondance à Cody A. Siciliano.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Brown, AR, Branthwaite, HE, Farahbakhsh, ZZ et al. Suivi structuré du renforcement de l'alcool (STAR) pour la recherche fondamentale et translationnelle sur l'alcool. Mol Psychiatry 28, 1585–1598 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-01994-4

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Reçu : 05 janvier 2022

Révisé : 26 janvier 2023

Accepté : 07 février 2023

Publié: 27 février 2023

Date d'émission : avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41380-023-01994-4

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